MIZS

Pod tym skrótem kryje się schorzenie nazywane młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, zasilające szeregi grupy chorób o nieznanej etiologii. W przypadku tej jednostki chorobowej obowiązuje tzw. lista wykluczeń – można ją rozpoznać jedynie po wykluczeniu innych przyczyn zachorowania (lista obejmuje: infekcyjne zapalenia stawów, reaktywne zapalenia stawów, alergiczne i toksyczne zapalenia stawów, artropatie towarzyszące chorobom nowotworowym, artropatie związane z chorobami krwi, zapalenia w przebiegu innych chorób tkanki łącznej, artropatie towarzyszące chorobom metabolicznym, zapalenia stawów w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych, a także fibromialgię i gościec psychogenny). Wykluczenie innych chorób, w przebiegu których może występować odczyn stawowy to tylko jeden z trzech warunków koniecznych do rozpoznania MIZS, pozostałe dwa to: początek zachorowania przed 16. rokiem życia oraz minimum 6-tygodniowy okres utrzymywania się objawów chorobowych.

Według danych Rejestru CARRA MIZS występuje u 1 na 1000 dzieci w populacji amerykańskiej. Jest najczęstszą „pediatryczną” chorobą reumatyczną, najczęstszą artropatią wieku dziecięcego oraz główną przyczyną niepełnosprawności nabytej w okresie dzieciństwa. Jest to heterogenna grupa chorób przewlekłych, w przeważającej części o podłożu autoimmunologicznym. Może wystąpić w każdym okresie wieku rozwojowego. Bardzo szeroka lista objawów stwarza problemy diagnostyczne, zwłaszcza w początkowym stadium choroby. Skuteczność leczenia zależy od szybkiego wdrożenia właściwej terapii. W przypadkach opornych na standardowe leczenie skuteczną alternatywą wydają się być leki biologiczne, choć nadal pomimo zastosowania tej formy terapii, 5-15% pacjentów nie reaguje na zastosowane leczenie.

Następstwa aktywnego MIZS

Moglibyśmy je spłycić do ogólnego stwierdzenia, że zaliczamy do nich ograniczenie sprawności fizycznej i pogorszenie jakości życia, jednak uszczegóławiając wyróżnić należy: uszkodzenia stawów, struktur kostnych, chrzęstnych, więzadeł, ścięgien, skóry, mięśni, doprowadzające do dysfunkcji narządu ruchu i kalectwa, uszkodzenia narządów wewnętrznych, amyloidozę, zmiany zapalne w oczach (konieczność regularnej konsultacji okulistycznej), zahamowanie wzrostu, zaburzenie proporcji ciała, nieprawidłowy (nieharmonijny) rozwój rosnącego organizmu, problemy emocjonalne, zaburzenia integracyjne, procesy wykluczenia.

MIZS – aktualne i potencjalne rekomendacje terapeutyczne

Strategia leczenia MIZS zależy od typu początku i przebiegu choroby, powinna obejmować ponadto: występujące czynniki złego rokowania, powikłania mogące wystąpić w wieku rozwojowym, indywidualny przebieg choroby u pojedynczego pacjenta, a także kompleksowe podejście, tzn. udział specjalistów z różnych dziedzin.

Oprócz szeroko stosowanych w różnych postaciach klinicznych MIZS blokerów TNF, mamy do dyspozycji inne leki biologiczne, w tym blokery interleukiny 1 (anty-IL-1), blokery interleukiny 6 (TCZ, anty-IL-6), Abatacept (bloker aktywacji limfocytów T) oraz Rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20). Aktualnie w badaniach klinicznych są nowe cząsteczki mogące odegrać znaczącą rolę w leczeniu MIZS, blokery IL-17 i IL-23 oraz tofacitinib, inhibitor kinazy Janusa (JAK), bloker aktywatorów sygnałów transkrypcji (STAT).

Leczenie MIZS

Jak zostało napisane, 5-15% pacjentów chorych na MIZS jest opornych na standardową terapię, która obejmuje niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), glikokortykosteroidy (GKS) oraz leki biologiczne. Nową alternatywą terapeutyczną, mogącą znaleźć zastosowanie w leczeniu zapalenia stawów w przebiegu MIZS opornego na dotychczasowe leczenie stały się dostawowe iniekcje z mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC). Pomimo że tacy pacjenci mogą dobrze odpowiedzieć na autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, leczenie jest obciążone wysokim ryzykiem powikłań, z 5%-owym nawet zagrożeniem śmiertelnością. Dowiedzione, że MSC, podgrupa komórek macierzystych innych niż krwiotwórcze, otrzymanych ze szpiku kostnego, wykazuje silny efekt immunosupresyjny. Leczenie MSC jest badane w wielu jednostkach chorobowych, m.in. cukrzycy, toczniu rumieniowatym układowym (SLE), reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) czy MIZS. Bez wątpienia istotne jest lepsze poznanie właściwości biologicznych MSC, czyli położenie nacisku na: obecność MSC w stawie, drogę podania (dożylne/dotętnicze), porównanie przeszczepu autologicznego i allogenicznego, znalezienie idealnego źródła MSC, dystrybucję w organizmie, transróżnicowanie, wszczepienie, odrzucenie, skuteczność leczenia czy zagrożenia toksykologiczne.

MSC

Mezenchymalne komórki macierzyste mają silne właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące, wciąż dyskutuje się także na temat zdolności do tworzenia „de novo” chrząstki i kości. Konieczne jest poznanie najnowszych osiągnięć oraz aktualnego stanu wiedzy, w rozumieniu klinicystów ochronnego wpływu MSC za zapalne choroby stawów, a także omówienie ich klinicznego wykorzystania w leczeniu RZS, MIZS i innych chorób reumatycznych. Istnieją dowody potwierdzające, że egzogennie podawane MSC uruchamiają mechanizmy obronne organizmu. Dowody na bezpośredni wpływ na naprawę tkanek jednak nadal są znikome. Prowadzone niedawno badania wskazały na podzbiory MSC in vivo – pytanie brzmi, czy MSC w ich natywnych tkankach mają podobne funkcje immunoregulacyjne?

Część badań klinicznych potwierdziła zadowalający profil bezpieczeństwa allogenicznej terapii MSC u pacjentów z RZS z obiecującymi tendencjami dla skuteczności klinicznej – mogą być one skuteczne w zapaleniach stawów. Potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania kliniczne, aby dostarczyć wiarygodnych dowodów, a leczenie MSC we wczesnych stadiach reumatoidalnych zapaleń stawów powinno zostać zbadane celem możliwości osiągnięcia „zresetowania” układu odpornościowego.

MSC w pediatrii

W wielu badaniach MSC wykazały również zdolności lecznicze poprzez poprawę angiogenezy oraz zapobieganie zwłóknieniom, czynnikom odgrywającym ważną rolę w gojeniu i regeneracji tkanek. Przedkliniczne i kliniczne badania prowadzone w ośrodkach ortopedycznych na populacji osób dorosłych wykazały korzyści stosowania MSC w przypadku problemów z gojeniem kości, wczesnych etapów martwicy kości, a także miejscowych wad kości.

MSC mogą modulować procesy zapalne stawów poprzez mechanizmy zarówno adaptacyjnej, jak i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Są w stanie hamować proliferację limfocytów T i B, dojrzewanie komórek dendrytycznych, funkcję komórek NK, aktywować regulatorowe komórki T, a także stymulować różnicowanie makrofagów do fenotypu M2. Wywierają stymulacyjny wpływ na produkcję, ale także same wytwarzają szereg cytokin, zarówno pro-, jak i przeciwzapalnych. Pojedyncze doniesienia dostarczają obiecujących wyników, mogących sugerować, iż dostawowe podania MSC będą korzystną formą terapii pacjentów z zapaleniem stawów w przebiegu MIZS (oligo, poly?)

MSC w uMIZS

Rozważa się obecnie stosowanie MSC w leczeniu pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Przeprowadzono analizę porównawczą MSC uzyskanych ze szpiku kostnego od dzieci z uogólnioną postacią MIZS oraz od grupy kontrolnej zdrowych rówieśników. Komórki uzyskano od 11 pacjentów oraz 10 osób zdrowych. Porównywano fenotyp, różnicowanie i zdolność immunomodulacyjną MSC w obu tych grupach, oceniano również wpływ leków immunosupresyjnych na funkcję MSC. W badaniach z udziałem dzieci chorych ocenie poddano wpływ MSC na adaptacyjną i wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Porównywalne charakterystyki immunosupresyjne MSC pobranych od pacjentów z uMIZS oraz skorelowanej wiekowo grupy kontrolnej sugerują potencjalne możliwości zastosowania MSC w leczeniu uMIZS. Korzystne efekty leczenia uMIZS uzyskano zarówno z MSC pochodzących od pacjentów z tym schorzeniem, jak również od osób niespokrewnionych.

Podsumowując, konieczne są dalsze badania celem poszerzenia aktualnego stanu wiedzy, lepszego poznania i zrozumienia ochronnego wpływu MSC na zapalne choroby stawów, a także omówienie ich klinicznego wykorzystania w leczeniu RZS, MIZS oraz innych chorób reumatycznych.

Poniżej zachęcamy do obejrzenia wywiadu z prof. nadzw. dr hab. n. med. Zbigniewem Żuberem, przeprowadzonym świeżo po jego prelekcji.