„Endotheliocentryczne” spojrzenie na rozwój chorób i ich farmakoterapię
To brzmi jak kopernikański przewrót, żeby upatrywać roli śródbłonka (endothelium), pojedynczej warstwy komórek wyścielających naczynia krwionośne, w rozwoju wszystkich chorób człowieka. Takim przeświadczeniem w swojej pracy kierują się pracownicy Jagiellońskiego Centrum Rozwoju Leków (Jagiellonian Centre for Experimental Therapeutics – JCET), pozawydziałowej jednostki Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, wyspecjalizowanej w badaniu śródbłonka i rozwijającej jego interdyscyplinarną farmakologię. Na temat znaczenia czynności śródbłonka w rozwoju chorób i współczesnej farmakoterapii rozmawialiśmy z prof. dr hab. Stefanem Chłopickim, dyrektorem JCET, profesorem farmakologii Wydziału Lekarskiego UJ.
Beauty Innovations 2019 za nami!
Antybiotyki – cudowny lek, któremu zawdzięczamy...
Biolumo publikuje raport "Dostępność szybkiego...
Geneza antybiotykooporności – czemu antybiotyki...
Biomed Lublin oddala od siebie piętno bankructwa i...
Rozwijasz projekt, którego część stanowi obszar...
Tak zaczyna się rozwój polskiej biotechnologii...
Kongres Biogospodarki 2018 przechodzi do historii...
Naukowa Fundacja Polpharmy otwiera KONKURS pt...
Międzynarodowy Kongres Biogospodarki już za kilka...
O innowacjach i inwestycjach w zdrowie. Roche...
Rutynowe testy wag laboratoryjnych
Biotechnologia w Pałacu Prezydenckim [VIDEO]
Tomasz Szacoń radzi, jak współpracować z sieciami...
Ustawa o produktach kosmetycznych – kiedy wejdzie...
Multipleksowe testy diagnostyczne w formacie...
Konserwanty w kosmetykach – czy są nam potrzebne...
Sprawdź, co się działo na Beauty Innovations 2018
O biotechnologii, moście innowacji między Polską a...
Genomtec wyznacza kierunki w tzw. smart rolnictwie...
Nagroda Europejskiego Wynalazcy 2018: Internauci...
Nie każdy chory po przeszczepieniu szpiku...
Jakie są największe problemy laboratoriów...
"Destination: Mars" zachęca dzieci do odkrywania...
Prof. Zbigniew Brzózka opowiada o platformie...
Prezentacja pomieszczenia clean room, cz. 2...
Praktyczne aspekty pracy w clean room, cz. 1...
Nanoimager: nowa era w dziedzinie mikroskopii...
Bio-Tech Vlog #18 - marihuana na giełdzie...
Jak powstają leki? – wyjaśnia dr Krzysztof Brzózka...
Jeden doktorat z chemii, biologii i nauk...
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Zbigniew Żuber...
Nowa terapia komórkami macierzystymi wchodzi w...
Biospołeczność "po łódzku"! Eksperci podsumowują V...
Biotechnologia na salonach cz. 3 – relacja z...
Targi HPCI i CosmeticBusiness znowu razem! – głos...
Przyszłość nanomateriałów w kosmetykach
Pracownia Indywidualnych Implantów Medycznych...
OncoArendi Therapeutics na radzie globalnych...
Mabion S.A. na ostatniej prostej do zakończenia...
24 czerwca br. zakończyła się IX Międzynarodowa...
Celon Pharma rozpoczyna proces rozbudowy swojego...
Polpharma Biologics jako pierwsza w Polsce połączy...
Druga edycja targów CosmeticBusiness Poland przed...
Tym żyje Branża - projekt ustawy o produktach...
Rozporządzenie REACH – 31 maja mija termin...
Czy sztuczna macica jest szansą dla wcześniaków?
BioForum 2017 otwarte na studentów!
Poszukiwany, poszukiwana - rekrutacja w branży...
Przeczytaj i zobacz, jak było w tym roku na...
[VIDEO] W pułapce średniego rozwoju - jak...
Videorelacja z Konferencji JCI
Provital Group - zawsze o krok przed trendami w...
PCC Exol - największy w Polsce producent...
Ważne decyzje Kongresu Biogospodarki
Aston Chemicals – dystrybutor surowców...
CosmeticBusiness i HPCI łączą siły w Warszawie!
Wirus Zika w Polsce – Anders Widell ostrzega!
Wszędzie dobrze, ale w Wilnie (?!) najlepiej…
Jak aplikować na stanowiska w firmach...
Pół świnia-pół człowiek czy mała świnka z ludzkim...
Wyniki „Master of Innovation” - konkursu na...
Niepłodność plagą zdrowotną XXI wieku
Koniec z teorią nad komercjalizacją bada...
"Adoptuj życie" zanim się narodzi
Bioforum wróciło tam, gdzie jego miejsce!
FameLab czy ShameLab?
Dla Salonu + Biotechnologia.pl = klip z Beauty...
Konserwanty wielofunkcyjne jako jedno z rozwiąza...
Szkodliwe dla środowiska mikrogranulki w...
Wstydliwe badanie ratujące życie
Rusza konkurs Prix Galien Polska 2016!
Chikungunya- tajemniczy wirus, o którym wiemy...
Quo vadis młody biotechnologu?
Zakażenia HIV i HCV wśród użytkowników narkotyków
Zewnątrzkomórkowe RNA w progresji i diagnostyce...
Rzadkie typy wirusowego zapalenia wątroby
Nowe technologie w diagnostyce WZW C
iLiver- aplikacja dla Twojej wątroby
Centrum Diagnostyki i Terapii Onkologicznej w...
HCV - podstępny zabójca
ADHD – objawy, leczenie i postępowanie
Innowacyjny biobiznes bez kompleksów
Contract Research Organizations i ich słowacki...
Biosaxony Biotechnology
Polscy biotechnolodzy poszukują możliwości w...
Lecz się odpowiedzialnie
Krótko lecz na temat w konkursie 3MT®
Biotechnologu, chroń swoje wynalazki!
Boost Biotech Polska
Wyhoduj sobie spirulinę
Balon żołądkowy zatwierdzony w terapii otyłości
Pierwszy lek 3D zatwierdzony!
Czym jest biochirurgia?
Branża "life science" rozwija się szybciej ni...
Rozwiń skrzydła w Chinach!
Laboratorium Pomorskiego Parku...
Nervoplastica
Pięta Achillesowa wirusa Ebola?
Proces projektowania i wprowadzania nowych leków...
Nowa era dla sterylizacji w laboratorium
Wibrujące pióro ARC stworzone dla chorych na...
Pierwszy generyczny lek na SM zatwierdzony przez...
Superimplant pomoże przejrzeć na oczy
Chromatografia, czyli cuda w laboratorium
Sukces polskiej medycyny nuklearnej
Suplementacja wapnia zdecydowanie nie dla każdego
Wrocław, maj i święto sektora life science
Niski poziom witaminy D może sprzyjać cukrzycy...
Czas na lab! Eurolab!
Probiotyki mogą szkodzić?
Zioła dobre na chorobę duszy
Skóra, rana i hemostaza, czyli do wesela się zagoi
Alergiku! Czy steryd wziewny to samo zło?
Zakochaj się w... buraku ćwikłowym
Czy inteligentna kapsułka zastąpi zastrzyk?
Gdy ból nie ma końca…
BiotechTV: Popularyzacja nauki w Polsce
Noc Biologów, czyli mali i duzi ruszają po wiedzę
BiotechTV: Patent czy sprzedaż własności...
Diagnostyka molekularna
Epigenetyka w pigułce
Prokariotyczny system toksyna-antytoksyna
Biotransformacja w teorii i praktyce
Dlaczego Polacy się nie chwalą?
Angiogeneza i nowotworzenie
Lecytyna na kłopoty z pamięcią
Modele zwierzęce chorób neurodegeneracyjnych
Jak bardzo rośliny mogą być plastyczne?
Potencjał drzemiący w algach
Biokataliza to biotechnologia w czystej formie
EduLab, miejsce dla fanów doświadczeń chemicznych
Bioinformatyka i jej perspektywy
Nadzieja dla chorych na Alzheimera
Nukleolina i jej rola w nowotworzeniu
Medycyna regeneracyjna
Nieśmiertelność, skóra i teoria telomerowa – co je...
Krystalografia według prof. Ady E. Yonath
Sposób na zdrowe jaja i kurze mięso
Cholesterol nie taki zły jak go malują
Alternatywa dla antybiotyków?
Lek Lyrica – blockbuster z polskim wkładem
Jak powinien wyglądać transfer technologii?
Anaplazja, aplazja i metaplazja – plastyczno...
Przyszłość Polski zależy od kreatywności Polaków...
O aparaturze do wieloparametrycznej analizy...
HPCI 2014 w pigułce
mgr Leszek Pryszcz o mykologii i bioinformatyce
Ryzykowne inwestycje
Ojciec chrzestny klonowania – Noblista sir John...
Ciemna strona długiego życia
MERCK kupi SIGMĘ-ALDRICH. Wielki deal na globalnym...
Medycyna sądowa od podszewki – rozmowa z dr...
Zatrudnienie w Polsce – rozmowa z Iwoną Szulc...
"Zrezygnowanie z GMO byłoby cofnięciem si...
Technologia ustalenia ojcostwa
Diagnozowanie chorób na podstawie analizy oddechu
Dlaczego warto inwestować w sektor Life Science?
Znaczenie rybosomów w terapii antybakteryjnej
Rozpoczęcie Kongresu BIO 2014
Anielskie wsparcie dla biznesu
Wady i zalety notowania na NewConnect w pigułce
Polpharma – nowoczesne laboratoria
GMO oczami blogera – rozmowa z dr. Wojciechem...
Nowości w polskich produktach weterynaryjnych
Postęp rodzi w nas potrzebę zmian – rozmowa z...
Polski innowacyjny lek na łuszczycę nagrodzony
Renaturacja białek rekombinowanych? Polscy...
Aż podskoczy ciśnienie!
Jak zmieni się Dolina Krzemowa?
Bioemprenedor XXI – szansą dla biotechnologicznego...
Modele anatomiczne drukowane za pomocą drukarki 3D...
Jak ugryźć raka
Jak możemy wykorzystać wiedzę o angiogenezie w...
Polpharma rozpocznie produkcję leków biopodobnych...
Innowacyjne start-upy czynnikiem przyciągającym...
Steven Burrill: Inwestować czy nie inwestować?
Już jutro BioForum!
Epidemiologia chorób zakaźnych w krajach...
Kilka słów o lobby antyszczepionkowym
Czym jest epidemiologia?
Problemy z edukacją w Antiviral Baltic Network...
Za 5 lat biotechnologiczny Google?
Porównania międzylaboratoryjne, w czym problem...
Jak przygotować się do akredytacji PCA?
Probiotyki w alergii – nowatorski projekt...
Jak zmieniają się wymagania rynku wobec pipet?
Jak można unowocześniać pipety?
Jak skutecznie zarządzać informacją laboratoryjn...
TV.Biotechnologia.pl – Urszula Potęga o Targach...
Jak potoczyła się historia ustalenia, czym jest śródbłonek i jakie ma znaczenie w organizmie?
O śródbłonku więcej mówi się w nauce od 1976 r., kiedy to odkryto pierwszy mediator wydzielany przez komórki śródbłonka naczyniowego – prostacyklinę, a potem dowiedziono jej istotnej roli przeciwpłytkowej i przeciwmiażdżycowej. Warto dodać, że współodkrywcą prostacykliny był prof. Ryszard Gryglewski (wraz z S. Buntingiem, S. Moncadą i J. Vane’m), który odkrył hamowanie syntezy prostacykliny przez nadtlenki lipidów i zaproponował, że miażdżyca jest chorobą wynikającą z niedoboru prostacykliny. Ta hipoteza trwale zapisała się w kanonie wiedzy z zakresu farmakologii układu krążenia. Ponadto dużą popularność w świecie przyniosło prof. Gryglewskiemu pierwsze podanie we wlewie prostacykliny krakowskim pacjentom z miażdżycą tętnic kończyn dolnych (wraz z prof. Andrzejem Szczeklikiem). O zasługach prof. Gryglewskiego ostatnio przypomniano, gdy został oznaczony najwyższym państwowym odznaczeniem – Orderem Orła Białego. Można go uznać za pioniera farmakologii śródbłonka, którą uprawiał jeszcze przed okryciem kolejnych ważnych jego mediatorów.
Jako drugi przekaźnik śródbłonkowy odkryto EDRF (lata 80. XX w.), a jego naturę chemiczną zidentyfikowano 6 lat później jako tlenek azotu (NO). Ta prosta cząsteczka, która powstaje w przyrodzie w czasie wyładowań elektrycznych, a w śródbłonku w złożonej reakcji enzymatycznej, zrobiła prawdziwą furorę i to dzięki niej zaczęto więcej mówić o śródbłonku naczyniowym i roli NO. W 1992 r. prestiżowe czasopismo „Science” nazwało NO molekułą roku. Po prostacyklinie i NO odkrywano lawinowo kolejne mediatory śródbłonka, w tym – ku zaskoczeniu wielu badaczy – w 1988 r. odkryto działającą silnie naczynioskurczowo endotelinę 1, a więc substancję działającą przeciwstawnie do NO i prostacykliny. Dzisiaj lista przekaźników wytwarzanych przez śródbłonek jest imponująca i sięga zapewne ponad 100 pozycji. Staje się jasne, że ich skoordynowane działanie utrzymuje homeostazę śródbłonka i całego układu krążenia. Początkowo sądzono, że śródbłonek reguluje wyłącznie skurcz/rozkurcz naczynia. Dziś wiadomo, że stan czynnościowy śródbłonka warunkuje wiele innych funkcji, m.in.: przepuszczalność naczyń, procesy zapalne, zakrzepowe, transmigrację komórek przez ścianę naczynia, odpowiedź immunologiczną, angiogenezę, a nawet regenerację narządów. Dzisiejsza wiedza na ten temat jest ogromna i układa się w nową dziedzinę wiedzy – biomedycynę śródbłonka (ang. Endothelial Biomedicine). Tę nazwę zaproponował znany amerykański badacz William C. Aird, który jest też redaktorem naukowym pierwszego bardzo obszernego podręcznika pod tym tytułem.
Rola śródbłonka była mocno niedoceniana… Ile jest prawdy w stwierdzeniu, że „nie ma choroby, która by go nie dotykała”?
Śródbłonek jest istotnym narządem ustroju, nie tylko przez jego rozmiary, powierzchnię, liczbę komórek, ale przede wszystkim przez jego różnorakie funkcje. Jego prawidłowe działanie jest warunkiem sine qua non poprawnej czynności układu krążenia, zaś jego dysfunkcja prowadzi do wielu różnych chorób – takich jak: miażdżyca, cukrzyca, zawał serca, udar mózgu, choroby naczyń obwodowych, nadciśnienie płucne. Zaburzenie czynności śródbłonka ma też istotne znaczenie w rozwoju: sepsy, przerzutowości nowotworowej czy chorób neurodegeneracyjnych. Można śmiało powiedzieć, że upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego przyczynia się do patofizjologii większości, jak nie wszystkich chorób człowieka – jako pierwotna przyczyna ich rozwoju albo jako skutek uszkodzenia narządów.
Czy wiedza, którą mamy, jest wykorzystywana w procesie tworzenia leków? Czy uwzględnia się fakt, że można leczyć choroby poprzez leczenie śródbłonka, a przez niekorzystne działanie na śródbłonek leki przyczyniają się do rozwoju chorób?
Niestety mam wrażenie, że ciągle nie ma takiej świadomości. Tymczasem śródbłonek to przecież bardzo ważny cel terapeutyczny działania leków – niektóre swoją skuteczność zawdzięczają właśnie działaniu na śródbłonek i ścianę naczyniową. Można tu posłużyć się przykładem statyn, które zostały wprowadzone do medycyny, aby obniżać stężenie LDL cholesterolu u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi, a tymczasem - niezależnie od tego efektu – wykazują działanie naczynioprotekcyjne, dzięki czemu mogą chronić mózg u osób po udarach lub nerki u osób z cukrzycą. Podobnie inhibitory konwertazy angiotensyny – stworzone by obniżać ciśnienie tętnicze krwi, mają szerokie spektrum działania naczynioprotekcyjnego, niezależnego od ich działania hipotensyjnego. Obie klasy leków, choć przez zupełnie inne mechanizmy, przywracają prawidłową czynność śródbłonka i te działania mogą po części tłumaczyć ich skuteczność kliniczną. Dlatego te grupy leków stanowią doskonały punkt odniesienia dla rozwoju farmakologii śródbłonka. Oczywiście lista leków, które na niego działają, wykracza poza te dwie klasy leków i należałoby tę wiedzę oraz jej konsekwencje dla terapii kiedyś uporządkować. Dla przykładu, wśród leków beta-adrenolitycznych coraz więcej jest dowodów na to, że Nebiwolol, który, jak wykazaliśmy w naszych badaniach, uwalnia śródbłonkowy NO i śródbłonkową prostacyklinę, ma lepszy profil działania klinicznego niż inne kardioselektywne leki beta-adrenolityczne.
Oczywiście leki działające niekorzystnie na śródbłonek będą wykazywały toksyczność, m.in. niektóre niesterydowe leki przeciwzapalne. Inhibitory COX-2 miały działać silniej przeciwzapalnie od swoich nieselektywnych poprzedników i być przy tym pozbawione szkodliwego działania na śluzówkę żołądka i płytki krwi – te cele osiągnięto, jednak równocześnie okazało się, że zwiększają ryzyko zawału serca i śmiertelność sercowo-naczyniową. Było to spowodowane hamowaniem syntezy prostacykliny zależnej od COX-2 produkowanej przez naczynia. Ostatnio coraz więcej się mówi o ryzyku sercowo-naczyniowym bardzo szeroko stosowanych i popularnych inhibitorów pompy protonowej (PPI, ang. Proton Pump Inhibitor). Ostatnie prace wykazują, że wynika to z ich niekorzystnego działania na śródbłonek naczyniowy.
To zdumiewające, że pomimo tak wyraźnego postępu wiedzy, dalej nie mierzymy rutynowo czynności śródbłonka. Nie ma dobrych testów, którymi można by zbadać stan zdrowia całej populacji – i to nie przez badania przesiewowe stężenia cholesterolu we krwi czy obecności nadciśnienia tętniczego, bo takie podejście jest mało skuteczne, ale na podstawie stanu czynnościowego śródbłonka. Kiedy przychodzimy do lekarza, śródbłonek powinnien być zbadany, zwłaszcza w przypadku podejrzenia chorób układu krążenia czy metabolicznych. Dla przykładu, w przypadku miażdżycy powinniśmy leczyć nie tylko czynniki ryzyka miażdżycy, ale również śródbłonek, bo terapia odosobniona czynników ryzyka miażdżycy bez leczenia śródbłonka w wielu przypadkach nie zapobiegnie dalszemu rozwojowi blaszki miażdżycowej. Z kolei w badaniach klinicznych nie mierzy się rutynowo czynności śródbłonka, nie ma więc sposobu, żeby wykryć niekorzystny wpływ terapii na śródbłonek, który potem może skutkować wycofaniem leku, jak to miało miejsce w przypadku inhibitorów COX-2 i innych leków.
Jakie są przyczyny tego, że pomimo tak ogromnej wiedzy o roli śródbłonka naczyniowego, nie ma jeszcze jej szerokiego klinicznego zastosowania?
Trudno na to pytanie odpowiedzieć, ale wydaje mi się, że można zidentyfikować przyczyny zarówno po stronie nauk podstawowych, jak i klinicznych. Po pierwsze – modele badawcze, których używamy szeroko do badania śródbłonka, mogą być nieodpowiednie, zwłaszcza do badania jego mikrokrążenia – badamy śródbłonek w sztucznych warunkach hiperoksji bez przepływu i być może takie modele nie odzwierciedlają tego, co dzieje się w warunkach in vivo. Słowem, część zdobytej wiedzy o śródbłonku nie ma odniesienia do warunków in vivo. Po drugie – metody oceny czynności śródbłonka są niedoskonałe i nie nadają się do praktyki klinicznej, np. metoda flow-mediated dilatation (FMD), która wniosła bardzo ważną wiedzę na temat znaczenia diagnostycznego i prognostycznego czynności śródbłonka. Po trzecie – nikt, kto wprowadza lek, nie ma obowiązku badać jego wpływu na śródbłonek – a wydaje się, że dzisiaj jest już wystarczające uzasadnienie do tego, aby to robić (obok rutynowo badanej toksyczności leku na wątrobę czy nerki).
Zatem lek przyszłości to lek…
Bezpieczny dla śródbłonka, bez względu na to, czy rozwijamy go w kierunku neurodegeneracji, przerzutowości nowotworowej, nadciśnienia czy jeszcze w innym wskazaniu. Z jednej strony, jeśli lek wykazuje efekt toksyczny na śródbłonek, prędzej czy później zostanie wycofany. Z drugiej strony, jeżeli lek wykorzystuje nowe mechanizmy farmakoterapeutyczne śródbłonka, to może znaleźć zastosowanie w leczeniu nieuleczalnych jak dotąd chorób. Potencjał i możliwości terapeutyczne rozwoju nowych środków w oparciu o mechanizmy śródbłonka są ogromne. Przy tej ilości mediatorów i mechanizmów istnieje wiele ciekawych punktów uchwytu, które można zastosować w leczeniu wielu różnych chorób.
W jaki sposób, w ramach działalności w JCET, staracie się rozwijać farmakologię śródbłonka?
W ramach projektów prowadzonych w JCET rozwijamy metodykę profilowania śródbłonkowego działania leków, co ma służyć temu, by przewidzieć zarówno toksyczne, jak i terapeutyczne działanie związków chemicznych na śródbłonek naczyniowy już na etapie badań przedklinicznych. Mamy do dyspozycji platformy różnych modeli in vitro, ex vivo oraz in vivo, rozbudowywane na podstawie naszego know-how i 5-letniego doświadczenia. Z jednej strony – będziemy w stanie „wyławiać” związki, które wykazują swoje korzystne działanie na śródbłonek i mogą znaleźć zastosowanie w terapii różnych chorób, a z drugiej – pokazać, które uszkadzają śródbłonkowy narząd i nie powinny być tym samym dalej rozwijane. W ten sposób chcemy rozwijać farmakologię śródbłonka i opracować swoistą encyklopedię korzystnych i niekorzystnych skutków działania związków i leków – dokładnie je scharakteryzować, na czym skorzystają z pewnością firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne, uniwersytety oraz wszystkie inne jednostki pracujące nad rozwojem nowych leków.
Poszukujemy też nowych mechanizmów farmakoterapeutycznych, np. aby skuteczniej leczyć przerzutowość nowotworową, która jest główną przyczyną śmierci w chorobie nowotworowej i jak dotąd nie ma dobrych sposobów, aby jej przeciwdziałać. Jest to jeden z projektów, który obecnie realizujemy w JCET, badając czy ważne mediatory ochrony śródbłonkowej (tlenek azotu, prostacyklina, adenozyna itp.) wykazują działanie przeciwprzerzutowe.
Jak wynika z rozmowy, upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego przyczynia się do patofizjologii większości chorób. Aby skuteczniej leczyć choroby ludzi, należy diagnozować zaburzenia czynności śródbłonka i je leczyć.
Zachęcamy także na koniec do obejrzenia poniżej krótkiego filmu, przedstawiającego wybrane metody badawcze stosowane w Pracowni Farmakologii Doświadczalnej Śródbłonka JCET, jednej z pięciu pracowni interdyscyplinarnego centrum badawczego JCET, którego misją jest rozwijanie innowacyjnej interdyscyplinarnej farmakologii śródbłonka i ściany naczyń krwionośnych (więcej informacji o JCET na www.jcet.eu).
KOMENTARZE