Czym są sirtuiny?

Silent Information Regulator 2, czyli gen SIR2, odkryto najpierw u drożdży, a później w wielu innych organizmach, w tym u ssaków. U tej rodziny organizmów odnaleziono i opisano aż siedem białek, będących przedstawicielami sirtuin. W zależności od przedziałów komórkowych możemy znaleźć odpowiednio SIRT1-SIRT7. Okazuje się, że uczestniczą one, z rozróżnieniem na podtyp, w procesach posttranslacyjnych białek, takich jak: deacetylacja, poliADP-rybozylacja, demalonylacja oraz lipoamidacja. Te modyfikacje wpływają na wiele procesów metabolicznych, m.in. glukozy czy lipidów, naprawę DNA oraz starzenie się komórek. Dostępność kofaktora NAD⁺ jest kluczowym czynnikiem warunkującym aktywność sirtuin.

Budowa sirtuin

Bez względu na pochodzenie tych enzymów domena katalityczna każdego z nich zawiera wiele podobieństw i składa się z 260 reszt aminokwasowych. Ich masa cząsteczkowa w jednostce kDa waha się od ok. 30 do 120. Różnice pomiędzy wyspecjalizowanymi sirtuinami to głównie skład reszt aminokwasowych. Ich zawartość definiuje występowanie danej sirtuiny, jej aktywność enzymatyczną oraz specyficzność substratową.

Aktywność sirtuin

Wykorzystywanie NAD⁺ jako kofaktora skutkuje dużą zależnością sirtuin oraz stanu energetycznego komórki. Z tego względu, iż wzrastający stosunek pomiędzy NAD⁺ a NADH aktywuje wszystkie izoformy SIRT1-SIRT7 stanowią swego rodzaju czujniki redoks. Takie zdarzenie ma miejsce w warunkach ekstremalnych dla organizmu – podczas głodu, wysiłku fizycznego czy dostarczenia nadmiernych ilości kalorii. Bezpośredni wpływ na aktywność sirtuin ma również inny enzym – AMPK, który w organizmie ma za zadanie utrzymywać równowagę energetyczną w komórce. Dzieje się tak, ponieważ odpowiada on również za aktywację NAMPT, czyli fosforybozylotransferazy nikotynoamidowej, która z kolei zwiększa stosunek NAD⁺/NADH, skutkując zwiększeniem aktywności sirtuin. Głównym inhibitorem jest natomiast nikotynamid, powstający podczas przemian deacetylacji. Posiada on możliwość hamowania hydrolizy NAD⁺, przyłączając się do enzymu tuż obok lokacji wiązania NAD⁺. Innymi aktywatorami sirtuin są te egzogenne, w tym resweratrol czy też SRT1720. Wpływają one głównie na działanie sirtuiny 1, jednak również na jej homologi – SIRT2 i SIRT3. Ich działanie opiera się na łączeniu w postaci kompleksu enzym-substrat w miejscu allosterycznym enzymu, przez co wspomagają konformację nakierowaną na aktywność katalityczną sirtuin.

Funkcje sirtuin w organizmie

Jak wspomniano wcześniej, każda z sirtuin posiada szeroką aktywność enzymatyczną oraz wpływa m.in. na proces deacetylacji. Ponadto konkretne klasy sirtuin wykazują szereg innych zdolności.

1. Klasa I (SIRT1-SIRT3) posiada zdolność do wymiatania z białek reszt acylowych. Wynika to z ich budowy, posiadającej hydrofobową kieszeń, w której grupy, chociażby mirystoilowa, lokują się przed usunięciem z białka.
2. Klasa II (SIRT4) wpływa na wiele procesów, w tym poliADP-rybozylacji i lipoamidacji. Determinuje prawidłowy poziom lipidów w organizmie.
3. Klasa III (SIRT5) posiada aktywną część w postaci reszty argininy oraz tyrozyny, dzięki czemu możliwe jest odcinanie grup o ujemnych ładunkach. Fakt, wpływający na metabolizm w komórkach, to obecność ujemnie naładowanej grupy malonowej i sukcynylowej w malonylo-CoA, czyli prekursorze biosyntezy kwasów tłuszczowych oraz sukcynylo-CoA – metabolicie cyklu Krebsa.
4. Klasa IV (SIRT6, SIRT7) również posiada kieszeń hydrofobową, podobnie do klasy I. SIRT6 wykazuje wysoką aktywność deacylazy oraz usuwa łańcuchy acylowe z reszty lizyny czynnika TNFα, co skutkuje jego podwyższonym wydzielaniem. SIRT7 ukierunkowany jest natomiast w stronę deacetylacji reszty lizyny histonu H3, co prowadzi do wyciszenia transkrypcji pobliskich genów.

Mechanizmy sirtuin w organizmie są determinowane przez różne czynniki. Ich aktywność bazuje na restrykcjach kalorycznych oraz dostępności czynników aktywacyjnych.

Dieta sirtfood

Najważniejszymi wyróżnikami diet, mających na celu wykorzystanie potencjału sirtuin, są ograniczona kaloryczność oraz włączenie do diety polifenoli. Zmniejszenie ilości spożywanych kalorii skutkuje obniżeniem glukozy, przez co enzymy, będące odpowiedzialne za jej metabolizm, mogą aktywować sirtuiny. Polifenole są natomiast nieodłącznym elementem wielu diet, ze względu na swoje zdolności antyoksydacyjne oraz wpływ na regulowanie poziomu glukozy i lipidów. Dostarczanie produktów w nie bogatych działa bardzo korzystnie na pełną aktywację sirtuin.

Źródła polifenoli

W celu wykorzystania pełnego potencjału sirtuin, w diecie potrzebne są antyoksydanty, takie jak wspomniany już resweratrol oraz katechiny. Ten pierwszy możemy znaleźć np. w czerwonym winie. Duże ilości katechin są natomiast obecne w matchy oraz zielonej herbacie. Bogate w dobroczynne polifenole źródła to również: jagody, borówki, surowe kakao, oliwa, cytrusy, papryki.