Podwójnoniciowe pęknięcia DNA (DSB) były uważane za główną silę napędową wielu chorób neurodegeneracyjnych. Wiązano to z kumulacją uszkodzeń DNA w komórce, postępującą wraz z wiekiem. Lennart Mucke z Gladstone Institutes, powiązanego z Uniwersytetem Kalifornijskim, zbadał ten proces. Jak się okazało, uszkodzenia typ DBS są częścią naturalnej aktywności mózgu, m. in. uczenia się.

Problem pojawia się dopiero w momencie zakłócenia procesów kontroli i szybkiej naprawy. Jak wykazały doświadczenia na modelu mysim, czynnikiem powodującym zwiększenie liczby neuronów z DBS i opóźnienie ich naprawy jest beta-amyloid. Koncentracja tego białka jest uważana za główną przyczynę choroby Alzheimera. Według Freda Gage z Salk Institute to odkrycie stanowi nowe podejście do zrozumienia podstawowych mechanizmów tej śmiertelnej choroby.

W eksperymencie wykorzystano dwie grupy myszy: grupa kontrolna i zmodyfikowana genetycznie tak, aby symulowała główne aspekty choroby Alzheimera. Zwierzęta zostały umieszczone w nowym, atrakcyjnym dla nich środowisku, pełnym nieznanych obiektów, zapachów i tekstur. Miało to stymulować aktywność mózgu. Po dwóch godzinach, myszy wróciły do znanego sobie otoczenia.

Badanie polegało na wyznakowaniu neuronów myszy przy pomocy markerów uszkodzeń DSB. Zdrowa grupa kontrolna wykazała wzrost DSB tuż po zbadaniu nowego środowiska. Po powrocie do domowego otoczenia, poziom wykrywanych DSB spadł.

Elsa Suerbielle, główna autorka publikacji, była zaskoczona aktywnością DSB w mózgach zdrowych myszy. Jak twierdzi, ścisły związek  stymulacji neuronów z DSB, oraz fakt naprawy uszkodzeń po powrocie zwierząt do znanego im otoczenia sugeruje, że DSB jest integralną częścią normalnej aktywności mózgu. Zjawisko uszkodzenia i naprawy może ułatwiać naukę, poprzez stymulowanie przepisywania neuronalnego DNA na białka zaangażowane w tworzenie pamięci.

Inne zależności zostały znalezione u myszy symulujących chorobę Alzheimera. Poziom uszkodzeń DSB był wysoki już na starcie, a po stymulacji mózgu wzrósł jeszcze bardziej. Zaobserwowano też znacznie opóźnienie w naprawach DSB, gdy myszy wróciły do starego środowiska.

Aby zbadać możliwości przeciwdziałania nadmiernym uszkodzeniom DSB, zaangażowano dwa zespoły testujące różne podejście. Pierwszy zespół wykazał przydatność leku przeciw-epileptycznego  lewetyracetam, który poprawia komunikację neuronów i pamięć we wczesnych stadiach choroby Alzheimera. Zatwierdzony przez FDA lek obniżał poziom DSB u chorych myszy.

Druga strategia polegała na zbadaniu myszy zmodyfikowanych tak, aby nie posiadały białka tau (także związanego z rozwojem choroby). We wcześniejszych badaniach potwierdzono, że ta modyfikacja zapobiega nieprawidłowej aktywności mózgu. W omawianym badaniu zaobserwowano brak gromadzenia się uszkodzeń DSB.

Obydwa doświadczenia wykazały, że przywrócenie prawidłowej komunikacji jest ważnym aspektem leczenia choroby, poprzez przywrócenie delikatnej równowagi procesów uszkodzeń i napraw DNA. Według dr Mucke rozszyfrowanie przyczyn choroby Alzheimera jest priorytetem, ponieważ nie ma obecnie skutecznych metod leczenia i zapobiegania. Badania Gladstone Intitutes wykazały, ze łatwo dostępne leki mogą chronić przed niektórymi szkodami wyrządzanymi przez chorobę. Planowane są kolejne badania w celu dokładniejszego zrozumienia roli uszkodzeń DSB w procesach uczenia się i pamięci, a także ich związku z procesami chorobowymi.

Przeczytaj również:

Ibuprofen i paracetamol pomocne w transplantacji szpiku

Do czego prowadzi symulacja schizofrenii u myszy

Seweryn Frasiński

Źródła:

Gladstone Institutes

E. Suberbielle, P.E. Sanchez, L. Mucke. 2013.Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β. Nature neuroscience doi:10.1038/nn.3356