Złocista bakteria i atopowe zapalenie skóry

Pod mikroskopem kolonie Staphylococcus aureus rozsiane na agarowej pożywce przypominają złociste kiście winogron. Chociaż estetycznie bakterie te mogą się podobać, S. aureus jest przykładem patobionta na co dzień stanowiącego integralną część mikrobioty. Niczym fałszywy przyjaciel, gdy zostaje zachwiana homeostaza, bakteria ta przemienia się w patogen, zadając swojemu gospodarzowi cios w plecy. Ostrzem w tym przypadku jest agr – system quorum-sensing. Reguluje on wydzielanie czynników wirulencji: toksyn enzymów i białek, które zwiększają przeżywalność bakterii i jednocześnie indukują chorobę.

Jedną z chorób, w której istotną rolę odgrywa S. aureus, jest atopowe zapalenie skóry – choroba będąca efektem skomplikowanego splotu czynników genetycznych, immunologicznych i środowiskowych. Skóra osób nią dotkniętych ma niespotykaną podatność na kolonizację gronkowcem złocistym, który może stanowić nawet 90% wszystkich bakterii zasiedlających zmiany chorobowe. Ich obecność może prowokować stan zapalny skóry oraz uporczywe uczucie świądu. To doznanie wiąże się z podrażnieniem proprioreceptorów – wyspecjalizowanych neuronów czuciowych odpowiedzialnych za odbieranie bodźców swędzenia. Swędzenie może być wynikiem podrażnienia układu odpornościowego przez toksyny wydzielane przez S. aureus. Komórki odpornościowe reagują na nie, uwalniając histaminę oraz cytokiny, które drażnią zakończenia nerwowe w skórze.

Zawężanie kręgu podejrzanych

Na ławie oskarżonych wylądował więc zarówno gronkowiec złocisty, jak i nadreaktywny układ odpornościowy. Mechanizm przestępczej wobec gospodarza współpracy został zaobserwowany i opisany. Dlaczego więc dalej drążyć dziurę w całym? Powodem jest ograniczona skuteczność leków przeciwhistaminowych i przeciwzapalnych w łagodzeniu zmian atopowego zapalenia skóry, co sugeruje istnienie alternatywnego mechanizmu wywołującego to dokuczliwe odczucie. Naukowcy postanowili przyjrzeć się tej sprawie na nowo. Po pierwsze, do zbadania układu odpornościowego wykorzystano modele mysie, w których poprzez wyciszanie określonych genów eliminowano poszczególne komórki, receptory oraz białka sygnałowe. Wyłączenie mastocytów, bazofili, limfocytów, wybranych interleukin oraz białka MYD88, jakże kluczowego dla wrodzonej odpowiedzi odpornościowej, nie zapobiegły jednak poczuciu swędzenia. 

Uwaga przeniosła się z powrotem na naszego gronkowca. Żonglując mutacjami, na pierwszy cel obrano hemolizynę tworzącą pory w błonach komórkowych oraz toksyczne peptydy PSMs (z ang. phenol-soluble modulins) „rozpuszczające” błony komórkowe niczym detergent. Choć ich wydzielanie wiązało się z zaostrzeniem stanu zapalnego skóry, a hemolizyna dodatkowo dawała odczucia bólu, nie wywoływały one poczucia swędzenia. Wyciszono następnie wszystkie 10 proteaz znajdujących się pod regulatorem agr. Zauważono istotne zmniejszenie behawioru związanego ze swędzeniem oraz mniej podrażnioną skórę. Pętla zacisnęła się jeszcze mocniej. Po kolei odrzucono aureolizynę, cysteinowe proteazy aż z pośród pozostałych proteaz wyłoniono serynową proteazę A, zwaną też proteazą V8, która niezależnie od innych sama umiała indukować swędzenie. Na poziomie ex vivo i in vitro w wyizolowanych komórkach odkryto molekularny mechanizm wzbudzenia, w którym proteaza V8 selektywnie cięła i aktywowała receptor PAR1. Skutkiem był napływ jonów wapnia w neuronach świadczący o ich aktywacji. Mamy go!

Po co bakterie łaskoczą? I co to odkrycie oznacza?

Mamy sprawcę i narzędzie zbrodni, lecz należy się również zastanowić nad jego motywacją. Aby to zrozumieć, trzeba zrobić krok do tyłu i wzrokiem objąć szerszy kontekst. Kontekst obejmujący całą historię kontaktu człowieka z mikroorganizmami – koewolucję, która przystosowała obie strony do przyjęcia odpowiednich strategii, w tym przypadku w wariancie gospodarz-pasożyt. Niewinne wywoływanie swędzenia prowadzi do drapania i niszczenia bariery skórnej, co z kolei ułatwia inwazję dla naszej skórnej bakterii. Proces ten napędza się na zasadzie błędnego koła. Analogicznie prątek gruźlicy stymuluje odruch kaszlu, a przecinkowiec cholery – obfitą biegunkę, krytycznie zwiększając transmisję choroby na innych gospodarzy. Co ciekawe, wymienione drapanie, kaszel i biegunka są pierwotnymi reakcjami obronnymi organizmu gospodarza. W toku ewolucji zostały one jednak podstępnie wykorzystane przeciwko samemu gospodarzowi.

Na szczęście tego rodzaju odkrycia pozwalają nam precyzyjniej zakłócać mechanizmy patogenezy bakteryjnej, zamiast koncentrować się jedynie na łagodzeniu objawów. Określenie roli proteazy V8 oraz jej miejsca cięcia otwiera drogę nie tylko do opracowania terapii celowanych, lecz także wykorzystania już dostępnych leków w nowych wskazaniach. W dyskusji nad wynikami autorzy podkreślili potencjał vorapaxaru – leku przeciwzakrzepowego, który blokując PAR1 na płytkach krwi, może jako antagonista tego receptora stać się obiecującym środkiem w leczeniu świądu. Przyszłość pokaże, jak zakończy się historia tej pewnej proteazy.