Fot. Dr Adriana Kiędzierska-Mencfeld, źródło: materiały prasowe Polpharma Biologics

Czy może Pani spróbować zestawić ze sobą przytoczone na wstępie argumenty jednej i drugiej strony i odpowiedzieć, dlaczego wspomniane wydarzenia z udziałem firmy są tak ważne dla całej polskiej branży biotechnologicznej?

Zdecydowanie jest to kamień milowy nie tylko dla Polpharmy Biologics, ale nawet jeszcze bardziej – dla całego sektora biotechnologicznego w Polsce. Takiej sytuacji do tej pory na naszym rynku nie było. Nic dziwnego – przyjęcie do rozpatrzenia dokumentacji rejestracyjnej zarówno przez FDA (US Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków), jak i EMA (European Medicines Agency, Europejska Agencja Leków) nie jest procesem prostym. Tutaj sprawdzana jest zawartość, kompletność i spójność dokumentacji pomiędzy różnymi modułami i paragrafami a tym, co faktycznie zostało wykonane. Warto zaznaczyć, że przyjęcie wniosku nie jest równoznaczne z zatwierdzeniem produktu. Ta droga wciąż jest długa, aczkolwiek mamy wiele przypadków firm biotechnologicznych, z bardzo dużym doświadczeniem, również w produkcji kontraktowej, których dokumentacja rejestracyjna już na tym etapie była odrzucana. Agencja, decydując o przyjęciu dokumentacji, daje nam dwie kluczowe informacje. Pierwsza – regulator jest zainteresowany produktem, zauważa potrzebę jego wprowadzenia na danym rynku i wspiera starania firmy w tym zakresie. Jeśli np. na rynku amerykańskim jest zbyt duża konkurencja w omawianym wskazaniu, FDA może wniosku nie przyjąć. To naprawdę trudny etap, również dlatego, że możemy wykonać bardzo dużą pracę, a w międzyczasie rynek się zmienił i potrzeby, które wcześniej zidentyfikowaliśmy, już zostały zaspokojone. Druga informacja – zebrane przez nas dane są kompletne i wystarczające. Oczywiście na etapie głębszej analizy może się okazać, że czegoś brakuje i za moment opowiem, co się wtedy dzieje, ale chodzi tutaj o taką bazową zawartość.

Skoro na tym etapie zatwierdzenie produktu nie jest tylko czystą formalnością, jakie widzicie szanse na pożądany dla Was rozwój wydarzeń i czy jesteście w stanie oszacować harmonogram działań agencji?

Zaczynając od FDA, cały proces walidacji dokumentacji rejestracyjnej (czy zawiera wystarczające informacje, czy niczego nie brakuje, czy moduły są kompletne itd.) jest bardzo transparentny i trwa 60 dni od momentu jej złożenia. Następny znaczący punkt na osi czasu wynosi 120 dni i w tym okresie już bardziej szczegółowo sprawdzane są kolejne dokumenty. Ich rewizją zajmują się eksperci z bardzo różnych działów i od nich spływają na bieżąco pytania. Cały ten proces weryfikacji dokumentacji na wielu poziomach trwa około ośmiu miesięcy. Czas odpowiedzi jest bardzo restrykcyjny – może stać się np. tak, że pytanie pojawi się w piątek wieczorem i do poniedziałku rano ma być odpowiedź i tutaj nie ma taryfy ulgowej. Brak odpowiedzi może spowodować, że stracimy wszystko to, na co tak długo pracowaliśmy. Dlatego wymaga to ogromnej dyscypliny całego zespołu, a także często firm zewnętrznych, którym zleca się niektóre badania. Po tych wszystkich pytaniach zapada decyzja, czy jest wymagane zwołanie tzw. Advisory Committee, w ramach którego paneliści mogą oczekiwać dodatkowych wyjaśnień. To nie musi oznaczać, wbrew pozorom, że dzieje się coś złego, ale jeżeli dostajemy informację, iż takie spotkanie nie jest potrzebne, jest to dla nas dobra wiadomość, ponieważ oszczędza nam to szeroko zakrojonych i czasochłonnych przygotowań. Dopiero w kolejnym kroku przychodzi odpowiedź o zatwierdzeniu bądź nie zgłaszanego produktu. Zakładając, że po drodze nie pojawiło się nic, co zatrzymało proces i musimy na przykład poczekać na jakieś dodatkowe badania, dotrzymujemy wszelkich terminów i nie są wymagane inne, ponadprogramowe działania, taka weryfikacja zamyka się w około 12 miesiącach. W tym okresie FDA podejmuje też decyzję o dokonaniu lub nie inspekcji obejmującej wytwarzanie leku i substancji czynnej. Jeżeli ten obszar jest zupełnie nowy i wniosek dotyczy leku biopodobnego czy ogólnie biologicznego, zazwyczaj ta inspekcja ma miejsce, więc i my się jej spodziewamy. Przy poprzednim produkcie też ją przechodziliśmy i zakończyła się dla nas pomyślnie.

Czym w takim razie różni się podejście Europejskiej Agencji Leków? Czy te procedury są w dużej mierze ujednolicone i jedna dokumentacja rejestracyjna może znaleźć zastosowanie w przypadku różnych rynków?

Każdy rynek ma swoją specyfikę i te dokumentacje nigdy nie są identyczne, ale szkielet (pytania, komisja, rewizja itd.) naturalnie jest podobny. W przypadku EMA sam proces jest dłuższy, ponieważ czas akceptacji dokumentów może wynieść nawet do 277 dni. Co jest natomiast łatwiejsze, EMA nie przeprowadza inspekcji na danym obszarze, tylko bazuje na certyfikacji Głównego Inspektoratu Farmaceutycznego. FDA też wymaga oczywiście certyfikatu GMP (Good Manufacturing Practice, Dobra Praktyka Produkcyjna), ale przy tym sama może bardzo szczegółowo sprawdzać każdy etap wytwarzania i rozwoju produktu. Uogólniając, kryteria formalne nie są skrajnie rozbieżne, ale może różnić się samo podejście poszczególnych agencji. Przy naszym poprzednim produkcie widzieliśmy, jak często pozornie te same pytania były zadawane pod zupełnie innym kątem i czasem jeden regulator prosi o zawężenie zakresów procesowych, a drugi nie. I tutaj mądrością wytwórcy jest to, żeby dobrać je w taki sposób, aby nie mieć dwóch dokumentacji rejestracyjnych całkowicie różniących się od siebie i potem zwalniać produkty tylko na specyficzny rynek albo wytwarzać je w zupełnie innych zakresach. To rodzi czasem naprawdę trudne dyskusje. Generalnie cała zawartość różni się szczegółami, to nie jest tak, że trzeba robić oddzielne badania kliniczne, ewentualnie pewne analizy, które pozwolą zebrać większą ilość danych. Każdy proces jednakże może różnić się od poprzedniego.

Wiemy natomiast, że diabeł tkwi w szczegółach. Co w takim razie musi zawierać zgłoszenie i jakie wymagania trzeba spełnić, chcąc zarejestrować taki produkt, bez względu na to, o której z agencji mówimy?

Wzory dokumentacji są dostępne, także każdy, składając wniosek, zarówno na stronach FDA, jak i EMA, znajdzie odpowiednie przewodniki, w których wszystko jest wyszczególnione. Można by zatem pomyśleć: „A co to takiego, łatwo się napisze, skoro jest gotowy instruktaż”. No nie do końca. Tam są podane tylko tytuły i bardzo krótki opis każdego punktu. Aby wiedzieć, co zawrzeć w takiej dokumentacji, wymagane jest duże doświadczenie. My też korzystaliśmy z wiedzy osób, które tę ścieżkę przeszły przed nami. Jest to niezwykle istotne, gdyż musimy pamiętać, że to, co wpiszemy w tej dokumentacji, to jest dla nas jak Biblia. Każde odstępstwo od niej, które pojawi się przy wytwarzaniu, musi być zgłaszane i nie zawsze będzie akceptowane, a skrajnie – może nawet skutkować odrzuceniem serii. Co uwzględnia się w dokumentacji? Oprócz wszelkich danych administracyjnych i kontaktowych oczywiście uwzględnić należy cały etap rozwoju produktu w odpowiednich paragrafach – wybór klonu, charakterystykę fizykochemiczną i biologiczną cząsteczek, proces wytwarzania, użyte materiały, parametry procesowe, sposób, w jaki były rozbijane i walidowane metody analityczne. Mamy również obowiązek dołączyć dane na temat wytwarzanych serii, badań stabilności i cały duży moduł dotyczący badań klinicznych, który także jest pod bardzo dużą kontrolą i uwagą wszystkich agencji, ponieważ ten etap mówi nam o bezpieczeństwie, skuteczności i biopodobieństwie produktu.

Mam wrażenie, że zaczęliśmy trochę od końca. Pani od lat jest związana z gdańskim ośrodkiem Polpharma Biologics i pracą tamtejszych zespołów badawczych, więc czy mogłaby nam Pani przybliżyć, jak wyglądają wcześniejsze etapy procesu wytwarzania leku biopodobnego, czyli wszystko to, co poprzedza badania kliniczne oraz przygotowanie dossier rejestracyjnego?

Pracuję w firmie od blisko ośmiu lat. Gdy dołączałam, byliśmy na etapie rozwoju linii komórkowej. I to jest krytyczny moment w całym procesie wytwarzania leku biologicznego. To, w jaki sposób zostanie rozwinięta, jakiej jakości produkt jest w stanie wygenerować, jest kluczowe dla kolejnych etapów. Kiedy mamy już linię komórkową, która produkuje, następnym krokiem jest wybranie takiego klonu, takiej komórki, która wytwarza jak najbardziej zbliżony do leku referencyjnego produkt. Musimy przy tym uważać, żeby nie stworzyć czegoś, co jest „lepsze”, bo wtedy nie jesteśmy biosimilar, tylko na przykład biobetter i cały proces wygląda już zupełnie inaczej. Czasem trzeba więc zrezygnować z pewnych zalet, aby dalej utrzymać status leku biopodobnego. Jak już wybierzemy odpowiedni klon i wiemy, że proces wytwórczy będzie opłacalny, następują kolejne etapy rozwoju, czyli hodowla i przygotowanie produkcji (upstream processing), a następnie już bezpośrednie oczyszczanie i obróbka poprodukcyjna (downstream processing). Równolegle prowadzony jest też rozwój formulacji i całego procesu napełniania. Równolegle, ponieważ to także są długotrwałe i czasochłonne etapy. W momencie, kiedy w jakikolwiek sposób zmieniamy formulację w stosunku do produktu oryginalnego, wówczas potrzebne są badania stabilności już nawet na materiale w małej skali. Jeszcze na etapie rozwoju jest prowadzona kontrola jakości produktu, a to oznacza, że musimy mieć wcześniej rozwinięte metody analityczne, zazwyczaj na podstawie leku referencyjnego. Jak już mamy swój produkt, metody muszą być poddane dalszemu rozwojowi i walidacji. Jeśli uda się je potwierdzić, dalej usprawniamy proces, żeby był jak najbardziej kosztowo efektywny, ale głównym celem pozostaje jakość produktu. Równocześnie musimy prowadzić badania, które potwierdzą, że lek jest biopodobny, czyli całe studium „comparability” zarówno na metodach fizykochemicznych, jak i biologicznych. Potem następuje etap skalowania, czyli zwiększenia skali na produkcyjną.

No właśnie, tutaj należałoby zadać pytanie, dla Pani i większości naszych czytelników oczywiste, ale nie wiemy, kto dotrze do naszego materiału – co to oznacza, że lek jest biopodobny do leku referencyjnego? Często zamiennie stosujecie nazewnictwo: „lek biologiczny” i „lek biopodobny”, a wiele osób myśląc: „biopodobny” albo ma pejoratywne skojarzenia, albo nawet myli to pojęcie z lekami generycznymi.

Każdy lek biopodobny jest lekiem biologicznym, ale nie każdy lek biologiczny jest lekiem biopodobnym. Każdy lek produkowany przez żywe komórki jest lekiem biologicznym, a zatem to bardzo szeroka gama produktów. Leki biopodobne, jak sama nazwa wskazuje, są podobne do cząsteczek już dostępnych na rynku, którym wygasa patent i firmy mogą opracować nowy proces otrzymywania „tej samej” cząsteczki. „Tej samej” mówię w cudzysłowie, dlatego że nigdy żywa komórka nie wytworzy dokładnie tego samego. Podobieństwo dotyczy skuteczności i bezpieczeństwa produktu, które są potwierdzone badaniami klinicznymi. Mówienie, że leki biopodobne to „biologiczne generyki” jest bardzo, bardzo dużym uproszczeniem, ponieważ generykami są małe cząsteczki, które inna firma, za pomocą innego procesu technologicznego, jest w stanie odtworzyć 1:1.

W mediach branżowych przewija się slogan, że Polska wciąż nie opracowała własnego leku innowacyjnego, jednak coraz głośniej mówi się również o tym, że może wcale nie to powinno być podstawą budowania naszej pozycji lidera przynajmniej w Europie Środkowo-Wschodniej, co wyraźnie wybrzmiewa chociażby w Rządowym Planie Rozwoju Sektora Biomedycznego. Może gdzie indziej są większe korzyści dla pacjentów i gospodarki i może tym obszarem są właśnie leki biopodobne.

Zdecydowanie tak. W przypadku produktów innowacyjnych ryzyko jest znacznie większe – od początku nie ma pewności, czy ten lek będzie w ogóle działał, czy na etapie badań klinicznych albo wcześniej nie będzie trzeba przerwać procesu. W przypadku leków biopodobnych to ryzyko jest trochę mniejsze, a badania kliniczne – prostsze, krótsze i mniej kosztowne. W związku z tym, że leki biologiczne są bardzo drogie, ich dostępność jest wyraźnie niewystarczająca. Wprowadzenie każdego nowego leku biopodobnego oznacza wzrost konkurencyjności, a więc ceny, nawet leków oryginalnych, spadają, a dostępność zarówno leków biopodobnych, jak i referencyjnych rośnie. Jeżeli produkt otrzymuje dodatkowo status „zastępowalności” (interchangeability), lekarze zyskują większą elastyczność – wypisując daną cząsteczkę, nie ma już znaczenia, kto jest jej producentem, zatem pacjent z większym prawdopodobieństwem ją dostanie. Moim zdaniem jest to ogromna szansa dla rynku polskiego. Oczywiście głęboko wierzę, że w przyszłości również będziemy produkować w Polsce leki innowacyjne. Budując pozycję wytwórcy leków biopodobnych, zyskując ekspertyzę, niezbędne środki finansowe, mając kilka produktów na rynku, będziemy mogli z czasem podejmować większe ryzyko.

Tutaj stawiamy kropkę, ponieważ o rozwoju oryginalnych leków biologicznych wielokrotnie pisaliśmy na łamach naszego portalu, m.in. w wywiadzie z Louisem Boon z JJP Biologics, więc odsyłam do tego materiału. Tymczasem dziękuję za rozmowę i trzymam kciuki za pomyślne rozpatrzenie wniosków.

Dziękuję również.