Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Statyny i ich wpływ na tkankę tłuszczową
Statyny to najpopularniejsza grupa leków, która bierze udział w regulacji gospodarki lipidowej. Są powszechnie stosowane w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi i przeciwdziałania zawałom i udarom mózgu. Pomimo swojego udokumentowanego, leczniczego działania nieustannie wzbudzają spore emocje. Przez wiele lat narosło wokół nich wiele mitów i teorii spiskowych, z drugiej zaś strony w istocie wykazano znaczne skutki uboczne ich stosowania. Niedawno opublikowano niezwykle ciekawe wyniki badań, wskazujące, że stosowanie statyn znacząco wpływa także na poziom i rodzaj tkanki tłuszczowej organizmu. W artykule chciałabym wyjaśnić, dlaczego mowa znów o kolejnym, negatywnym działaniu tej klasy leków.

 

Biała i brunatna tkanka tłuszczowa

Na początek należy zaznaczyć, że ssaki posiadają dwa rodzaje tkanki tłuszczowej: białą, inaczej zwaną żółtą (WAT, White Adipose Tissue) oraz brunatną (BAT, Brown Adipose Tissue). Tkanka biała umiejscowiona jest pod skórą u wszystkich ssaków, a jej ilość w dorosłym organizmie znacznie przewyższa zawartość tkanki brunatnej. Co ciekawe, brunatna tkanka tłuszczowa jest cechą charakterystyczną tylko gryzoni i ssaków naczelnych, a największa jej ilość występuje w okresie dojrzewania organizmu. U ludzi najwięcej tkanki brunatnej obserwuje się po urodzeniu, a jej zawartość maleje istotnie wraz z wiekiem. U noworodków zlokalizowana jest głównie w okolicy międzyłopatkowej, wzdłuż kręgosłupa, na szyi, w dole pachwowym oraz w okolicy okołonerkowej. W organizmie dorosłym otacza głównie narządy (m.in. serce, płuca, wątrobę, trzustkę), kręgosłup oraz duże naczynia krwionośne.

Obie wymienione tkanki pełnią odrębne, określone funkcje w organizmie. Tkanka biała stanowi magazyn energii – tworzy warstwy izolacyjne. Energia skumulowana jest w niej pod postacią triglicerydów, chroniących organizm przed utratą energii w postaci ciepła. Natomiast brunatna tkanka tłuszczowa odpowiedzialna jest za szeroko pojęte procesy metaboliczne m.in. wytwarzanie ciepła, które następnie rozprowadzane jest po organizmie w celu utrzymania stałej temperatury ciała. Uproszczając, można powiedzieć, że zasadnicza różnica funkcjonalna pomiędzy nimi polega na tym, że biała magazynuje energię pod postacią trójglicerydów, brunatna zaś – wykorzystuje lipidy do wytworzenia energii. Ciepło w brunatnej tkance tłuszczowej wytwarzane jest głównie w procesie spalania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Uwalniane protony przenoszone są dzięki swoistemu białku rozprzęgającemu UCP-1 do mitochondriów, co w efekcie powoduje uwolnienie energii w postaci ciepła. „Brązowość“ widziana pod mikroskopem wynika z ogromnej ilości mitochondriów wyposażonych w UCP, które rozprzęgają kwasy tłuszczowe, a wyzwolonej energii nie kierują na tworzenie ATP, lecz do wygenerowania energii cieplnej.

W przypadku WAT ilość mitochondriów jest znacznie mniejsza, jednak oba rodzaje tkanki tłuszczowej produkują istotną ilość hormonów, określanych jako adipokiny. Dlatego też nie powinno sprowadzać się działania WAT tylko do funkcji gromadzenia zapasów tłuszczowych. Z kolei BAT coraz częściej traktowana jest bardziej jako tkanka mięśniowa, aniżeli tłuszczowa. Wynika to z faktu, że produkowane przez nią adipokiny wykazują działanie sprzyjające rozwojowi muskularnej sylwetki.

 

Czy można rozbudować brunatną tkankę tłuszczową?


Są na to sposoby. BAT rozbudować można m.in. poprzez aktywność fizyczną, za sprawą pracy mięśni. Mowa tu o działaniu pewnej miokiny – iryzyny, która docelowo trafia do białej tkanki tłuszczowej i uruchamia w niej proces brązowienia. Jej produkcja stymulowana jest działaniem takich białek jak: PGC1, PPAR, AMPK. Wyczerpująco o iryzynie pisaliśmy w tym artykule. Ponadto wykazano, że istotne znaczenie w zwiększeniu ilości BAT ma kontrolowane ochładzanie organizmu. Mowa m.in. o badaniu Iceman (Impact of Chronic Cold Exposure in Humans), którego celem była ocena oddziaływania na długotrwałe wystawienie na zimno u ludzi. Eksperyment trwał 4 miesiące, skupiając pięciu mężczyzn w wieku 19-23 lat. Uczestnicy badania w ciągu dnia zajmowali się typowymi obowiązkami, w nocy zaś spali w specjalnie przystosowanych pomieszczeniach, gdzie temperatura była zmieniana. Podczas pierwszego miesiąca temperaturę w pokojach ustawiono na 24oC (określana mianem temperatury „termo neutralnej” – ciało nie traci, ani nie gubi ciepła). W drugim miesiącu badań temperaturę zmniejszono do 19oC, w trzecim wrócono do 24oC, by w ostatnim miesiącu podnieść ją do 27oC.
W czasie trwania całego badania, za pomocą skanera hybrydowego – połączenie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z tomografem komputerowym (CT) – analizie poddano poziom brunatnej tkanki tłuszczowej. Mierzono także zmiany metabolizmu w tkance mięśniowej i tłuszczu za pomocą biopsji. Wykazano, że umiarkowane zimno (19oC) zwiększyło ilość brunatnej tkanki tłuszczowej u mężczyzn o 30-40% oraz, co ciekawe, temperatura 27oC sprowadziła jej ilość do poziomu wyjściowego. Ponadto zaobserwowano, że wraz ze wzrostem ilości BAT polepsza się wrażliwość na insulinę i szybkość spalania energii po pożywieniu.


 

Statyny – medyczna pomyłka czy prawdziwe remedium?

Wprowadzenie statyn do praktyki klinicznej porównywane jest często z odkryciem antybiotyków lub otrzymaniem aspiryny. Badania, które doprowadziły do ich odkrycia, rozpoczęły się w 1971 r. pod kierownictwem dwójki japońskich naukowców – Akiry Endo i Masao Kurody. Dwa lata później owocem ich pracy było wyizolowanie (z produktów fermentacji grzyba Penicillinum citrinium) pierwszej statyny – mewastatyny. Ze względu na silne działanie onkogenne nie doczekała się ona jednak rejestracji. 7 lat później, w 1978 r. z kultur dwóch innych grzybów – Aspergillus terreus i Monascus ruber – wyizolowano lowastatynę, czyli związek o analogicznej budowie. Została ona zarejestrowana przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w tym samym roku i wprowadzona do praktyki klinicznej jako pierwszy lek z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Statyny to leki stosowane przede wszystkim ze względu na działanie obniżające poziom cholesterolu we krwi.  Hamując działanie wspomnianej reduktazy HMG-CoA, wpływają na szybkość zarówno biosyntezy cholesterolu, jak i jego pochodnych, takich jak hormony kory nadnerczy, hormony płciowe, witamina D czy kwasy żółciowe. Zmniejszenie ilości cholesterolu w komórce stanowi z kolei sygnał do zwiększonej ekspresji receptorów na powierzchni hepatocytów dla LDL i zwiększonego ich wychwytu z krwi. Tym samym obniża się stężenie całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL (20-60%) oraz trójglicerydów (10-30%), a rośnie stężenie cholesterolu HDL (5-15%).         

Okazuje się również, że statyny mają szereg właściwości, których nie można bezpośrednio powiązać z redukcją stężenia cholesterolu. Działają przeciwzapalnie, poprawiają funkcję śródbłonka, stabilizują blaszkę miażdżycową, hamują proliferację i migrację miocytów gładkich w ścianie naczyń, korzystnie wpływają na krzepnięcie krwi, fibrynolizę i na aktywność płytek krwi. To działanie statyn związane jest z faktem, że blokując syntezę cholesterolu, hamują one także syntezę jego niesteroidowych pochodnych, m.in. pirofosforanu farnezylu i pirofosforanu geranylgeranylu. Związki  te odgrywają istotną rolę w posttranslacyjnej modyfikacji białek biorących udział w przekazywaniu sygnału, różnicowaniu, regulacji wzrostu i transporcie błonowym w komórce. Dzięki tym właściwościom wykorzystywane są także poza kardiologią. Wykazano, że zmniejszają one ryzyko choroby Alzheimera, a także opóźniają rozwój już istniejącej demencji. Wykazują też działanie immunomodulacyjne, co jest wykorzystywane w transplantologii (mogą istotnie zmniejszać częstość odrzucania przeszczepów) i leczeniu chorób autoimmunizacyjnych (stwardnienie rozsiane).     

To jak bardzo popularne są statyny, potwierdzają statystyki Amerykańskiego Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom (ang. Centers for Disease Control and Prevention). Zażywa je co czwarty mieszkaniec USA powyżej 40. roku życia. Ponadto w 2001 r. statyny znalazły się na miejscu pierwszym oraz drugim rankingu najlepiej sprzedających się leków na receptę na świecie. Realnie trudno określić konkretną liczbę osób przyjmujących statyny, ponieważ miażdżyca i jej powikłania to jedna z najczęściej występujących chorób na świecie. Są podstawą leczenia tej choroby, o czym mówią w zasadzie wszystkie wytyczne towarzystw medycznych na całym świecie, a te wskazówki zostały sformułowane na podstawie szeregu rozmaitych badań.

Rola statyn w redukcji ryzyka wystąpienia udaru i incydentów wieńcowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 nie budzi żadnych wątpliwości. Do niedawna uważano, że jest to terapia zupełnie bezpieczna. Pewien niepokój wprowadziły jednak m.in. wyniki badania JUPITER i opublikowane metaanalizy, wskazujące na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy u pacjentów leczonych statynami, w szczególności wysokimi dawkami, w wieku podeszłym i u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Wiele badań wskazuje także na uszkodzenie funkcji mitochondriów przez statyny, co objawia się m.in.: nieprawidłową morfologią mitochondriów, spadkiem wydajności fosforylacji oksydacyjnej, spadkiem potencjału błonowego oraz aktywacją apoptozy na drodze indukowanej czynnikami wewnętrznymi. Mechanizm, w wyniku którego statyny wpływają na nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, nie jest jeszcze w pełni poznany. Proponowane przyczyny dysfunkcji mitochondriów to: niedobór koenzymu Q10, mitochondrialnego nośnika elektronów w łańcuchu oddechowym, zahamowanie działania kompleksów łańcucha oddechowego.

Powszechnie uznane skutki uboczne stosowania tej grupy leków najczęściej związane są z  nieprawidłowym funkcjonowaniem przewodu pokarmowego. Wraz ze stosowaniem statyn obserwuje się: wzdęcia, nudności, zaparcia oraz bóle brzucha. Wśród skutków ubocznych przyjmowania tych leków wymienia się również zaburzenia w prawidłowym funkcjonowaniu mięśni poprzecznie prążkowanych, czyli mięśni szkieletowych oraz mięśnia sercowego. Najczęściej wskazywanymi dolegliwościami są: osłabienie siły mięśni (miopatie) oraz różnego rodzaju bóle mięśniowe (mialgie). 


 

Statyny mogą zmniejszać poziom upragnionej, brązowej tkanki tłuszczowej...

Kolejnym elementem przechylającym szalę na niekorzyść stosowania statyn mogą być opublikowane niedawno wyniki szwajcarskich naukowców. Międzynarodowy zespół badaczy pod kierownictwem Christiana Wolfruma, profesora Translational Nutritional Biology w ETH Zurich, wykazał, że stosowanie statyn może istotnie zmniejszać poziom korzystnej dla organizmu BAT. Wolfrum i jego współpracownicy od lat zajmują się badaniem roli, powstawania i metabolizmu brązowej tkanki tłuszczowej. Po przeprowadzeniu doświadczeń z kulturami komórkowymi naukowcy zaobserwowali, że szlak biochemiczny odpowiedzialny za produkcję cholesterolu odgrywa kluczową rolę w tej transformacji. Zaobserwowali również, że nadrzędnym związkiem regulującym przemianę WAT w BAT jest (wspomniany wcześniej w kontekście działania statyn) metabolit  – pirofosforan geranylgeranylu. Jednym z efektów działania statyn jest bowiem zmniejszenie produkcji tego związku.

Badanie obejmowało imponującą ilość uczestników, bo aż 8500 pacjentów uniwersyteckiego szpitala w Zurychu. Korzystając z analizy PET (Pozytonowa Tomografia Emisyjna), dokonano pomiaru ilości BAT, który następnie skorelowano z przyjmowaniem statyn. Ocena skanu wykazała, że osoby, które nie były leczone statynami miały około 6% BAT, natomiast pacjenci leczeni tymi związkami – nieco ponad 1%.

Chociaż opisane badanie po raz kolejny wykazało negatywny wpływ stosowania statyn, należy brać pod uwagę, że stanowią one niesłychanie ważne narzędzie w zapobieganiu chorobom układu krążenia. Dlatego też, ze względu na ich ogromne znaczenie w klinice, konieczne jest przeprowadzanie dalszych analiz (a najlepiej – metaanaliz i prac mających na celu ujednolicenie danych wpływających na epidemiologię) nad mechanizmami oddziaływania statyn na organizm. Wówczas możliwe będzie rozważenie spersonalizowanego leczenia i dalsze zalecanie tej klasy leków dla większości ludzi, proponując alternatywne terapie dla niewielkiej grupy pacjentów.

Źródła

Miroslav Balaz et al. Inhibition of Mevalonate Pathway Prevents Adipocyte Browning in Mice and Men by Affecting Protein Prenylation, Cell Metabolism (2018).

Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG i wsp. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380:565-571.

Gu Q, Paulose-Ram R, Burt VL, Kit BK (2014) Prescription cholesterol-lowering medication use in adults aged 40 and over: United States, 2003-2012. U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. NCHS data Brief. No. 177.

Golomb BA, Criqui MH, White H, Dimsdale JE (2004) Conceptual Foundations of the UCSD Statin Study: A Randomized Controlled Trial Assessing the Impact of Statins on Cognition, Behavior, and Biochemistry. Arch Intern Med 164: 153-162

http://www.postepybiochemii.pl/pdf/2_2016/77-84.pdf.

KOMENTARZE
Newsletter