POWSTAWANIE BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ

Ostre incydenty sercowo-naczyniowe tj. nagły zgon sercowy, zawał serca, udar niedokrwienny mózg i in., powstają w wyniku zwężenia zmienionej miażdżycowo tętnicy odpowiedzialnej za doprowadzanie krwi ^[1]. Wieloletnie badania wykazały, że niewielkie liczby nagłych incydentów sercowo-naczyniowych spowodowane są tym mechanizmem a zaledwie 60% rozwija się na podłożu zmian w świetle tętnicy, związanych z nagłym pęknięciem blaszki miażdżycowej lub jej owrzodzeniem ^{[2, 3, 4, 5, 6]}. Istotne znaczenie ma wnikliwe poznanie mechanizmów powstawania blaszki miażdżycowej oraz biorących w nim udział komórek.

Dotychczasowe badania wykazały, że kluczowe i podstawowe znaczenie dla rozwoju miażdżycy tętnic odgrywa proces immunologiczno-zapalny ^{[7, 8]}. Podstawową rolę w rozwoju zmian miażdżycowych przypisuje się głównie dysfunkcji śródbłonka naczyń. Czynnikami uszkadzającymi śródbłonek są stres oksydacyjny związany z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i hiperchcholesterolemią, podwyższony poziom wolnych rodników, toksyny uwalniane u osób palących wyroby tytoniowe ^{[9, 10]}. Obecnie wykazano, iż czynnikami rozpoczynającymi proces aterogenezy są infekcje bakteryjne czy wirusowe, wywołane głównie przez Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, herpeswirusy, cytomegalowirusy, mykobakterie ^{[9, 11-15]}. Bardzo dokładnie poznany udział w rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach ma kumulacja lipidów w obrębie błony wewnętrznej naczyń, co w konsekwencji powoduje zwiększoną przepuszczalność śródbłonka. Prowadzi to do modyfikacji lipidów, migracji i proliferacji miocytów i komórek zapalnych krwi (limfocytów T, makrofagów) jak również produkcji prozapalnych cytokin ^{[9, 16]}.

Do elementów stanowiących strukturę pierwotnych zmian miażdżycowych zaliczamy gromadzące się w błonie wewnętrznej lipidy i fagocytujące je komórki tj. makrofagi pochodzące z krwi obwodowej oraz miocyty z błony środkowej. Aktywowane miocyty syntetyzują pozakomórkowe elementy tkanki łącznej (tj. kolagen, proteoglikany, elastyny), które następnie odkładają się w obrębie blaszki. Z biegiem czasu tworzą się blaszki o przewadze włókien łącznotkankowych nad związkami lipidowymi, między którymi wykrystalizowuje cholesterol. Dochodzi do uformowania czapki włóknistej, złożonej z kolagenu typu I i III. Centralną część ogniska miażdżycowego stanowią elementy zawierające lipidy i rozpadłe komórki (blaszki białe, lipidowo-włókniste, włókniste). Struktura tego typu blaszek jest stabilna. Tworzone są przez około 20-30 lat. Przyrost blaszki odbywa się w kierunku do światła naczynia, stopniowo prowadząc do jego zwężenia, co w konsekwencji powoduje zaburzenia przepływu krwi ^[17].

Nagła niedomoga krążenia związana jest głównie ze zjawiskami wynikającymi z niestabilności blaszek miażdżycowych. Niestabilne zmiany powstają w wyniku nasilenia procesu zapalnego, toczącego się w ścianie naczynia ^[17]. Blaszka tego typu cechuje się bogatszym unaczynieniem, cieńszą, podatną na pęknięcia czapeczką włóknista wraz z zwiększonym komponentem komórek zapalnych (makrofagów, limfocytów T). Rdzeń lipidowy staje się obszerny i bogaty w płynne estry cholesterolowe ^[18-21]. Nieprawidłowe i rozrastające się naczynia są głównym źródłem wylewów do blaszki i jej obrzeża, co w efekcie prowadzi do jej pęknięcia ^[10].W destabilizacji blaszki istotną rolę odgrywa IFN-gamma, który to dezaktywuje miocyty, w konsekwencji  dochodzi do zahamowania ich proliferacji oraz syntezy kolagenu. Jednocześnie stymuluje makrofagi, będące źródłem metaloproteinaz (MMP) odpowiedzialnych za degradację elementów łącznotkankowych. Płaszcz włóknisty blaszki staje się coraz cieńszy ^{[9, 19]}. Naciekające blaszkę limfocyty T stymulują produkcję MMP przez makrofagi i powstawanie niestabilnych zmian miażdżycowych. Mediatorem tych zjawisk jest IFN gamma, wydzielany przez aktywowane limfocyty ^{[10, 22, 23]}. Badania eksperymentalne, pokazują, iż większość tego typu limfocytów jest w stanie przewlekłej aktywacji ^[24].

Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową wykazują obecność populacji limfocytów CD4+CD28-, wykrywalnych tylko i wyłącznie w obrębie niestabilnych blaszek miażdżycowych. Komórki te odgrywają znaczącą rolę w destabilizacji. Związana jest ona z niekontrolowanym wydzielaniem nadmiernej ilości IFN-gamma, który stymuluje makrofagi naciekające blaszkę. Komórki te posiadają właściwości cytotoksyczne, które bezpośrednio uszkadzają komórki śródbłonka poprzez wydzielane perforyny, białka, które po wbudowaniu się do błony komórkowej, tworzą kanały, przez które wnikają do komórek jony sodu i woda a następnie niszczą komórki ^{[25, 26]}. Limfocyty pomocnicze (CD4+) w blaszkach miażdżycowych pokazują, iż proces zapalny toczący się w obrębie ściany naczynia, nie jest tylko i wyłącznie, przyczyną uszkodzenia śródbłonka lecz następstwem reakcji immunologicznej w odpowiedzi na swoisty antygen ^{[9, 10]}. Wykazano, iż obecne w blaszkach aktywowane makrofagi oraz miocyty, wykazują zwiększoną ekspresję cząsteczek MHC II. Mają one zdolność do prezentacji antygenu wspomnianym limfocytom. Aktywacja limfocytów pociąga za sobą wydzielanie prozapalnych cytokin i nasilenie odpowiedzi zapalnej toczącej się w ścianie naczynia ^{[27, 28]}. Uwalniane w ognisku miażdżycowym prozapalne cytokiny, obok miejscowego efektu, wywierają również efekt ogólnoustrojowy. Stymulują wątrobę do syntezy białek będących markerami stanu zapalnego (CRP, fibrynogen, surowicze białko amyloidu) ^[19]. Stężenie ich odzwierciedla nasilenie toczącego się procesu zapalnego ^{[13, 29]}.

W powstawaniu zmian miażdżycowych odgrywają także rolę białka szoku cieplnego (heat-shock protien, Hsp). Białka te produkowane są przez człowieka i mikroorganizmy, w normalnych warunkach spotykane są w mitochondriach. Obecne są one w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, obecność endogennych Hsp stwierdzono również na powierzchni komórek. Wykazano również obecność białek Hsp pochodzących od Chlamydia pneumoniae w makrofagach z ludzkich blaszek miażdżycowych ^{[13, 29]}.

DESTABILIZACJA BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ A UDAR NIEDOKRWIENNY

Miażdżyca obejmuje cały układ tętniczy- jego duże i średnie naczynia. Mechanizmy biorące udział w destabilizacji blaszek są podobne w różnych jego obszarach ^[30-32]. Niestabilna blaszka miażdżycowa jest podatna na pęknięcia. Pęknięcie wyzwala tworzenie się zakrzepu przyściennego, który z kolei zamyka światło tętnicy. W tym miejscu dochodzi do niedomogi krążenia, czego następstwem jest ostre niedokrwienie tkanki, zaopatrywanej przez daną tętnicę ^{[33, 34]}. Kolejną przyczyną ostrej niedomogi krążenia mózgowego jest materiał zatorowy, pochodzący ze świeżo uformowanego zakrzepu przyściennego ^{[35, 36]}. Stwierdzono większą aktywność MMP w osoczu osób z objawami niestabilności blaszek w tętnicach szyjnych. Oznaczenie osoczowej aktywności tych enzymów mogłoby służyć jako marker niestabilności blaszek miażdżycowych ^[37].

Liczne badania wykazały zwiazek zapalenia z destabilizacją blaszek w tętnicach domózgowych. Wykazano ścisłą korelację miedzy podwyższonym poziomem markerów zapalenia takimi jak: CRP, alfa 1-antytrypsyna, fibrynogen, orozomukoid a ryzykiem wystąpienia ostrych epizodów naczyniowych, w tym udarów niedokrwiennych mózgu ^{[38, 39]}. Podwyższony poziom LDL-cholesterolu sam nie stanowi ryzyka dla udaru mózgu. Jednakże współistnienie hipercholesterolemii z podwyższonymi stężeniami markerów zapalenia, wyraźnie to ryzyko podnosi ^[40]. Wykazano, iż wysokie stężenie homocysteiny w surowicy krwi, jednego z niezależnych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego, sprzyja rozwojowi niestabilnych zmian przez zwiększone uwalnianie i aktywację MMP ^[41].

Obecnie jest wiele metod, pozwalających uwidocznić i ocenić blaszki miażdżycowe w naczyniach domózgowych. Badanie USG metodą Dopplera, nowe metody diagnostyczne, takie jak optyczna koherentna tomografia (OCT) oraz tomografia rezonansu magnetycznego z użyciem nowoczesnego kontrastu zawierającego tlenek żelaza (ultrasmall superparamagnetic iron oxide- UPSIO) zmierzają w kierunku wiarygodnego zobrazowania miażdżycy w świetle naczynia. Metody te pozwalają dokładnie ocenić morfologię blaszki, uwzględniając proces zapalny ^{[42, 43]}.

Pomimo wielu badań na temat cech budowy blaszek miażdżycowych mających wpływ na ich niestabilność, nie ma informacji co do tego, które blaszki wykazują większe ryzyko wywołania zmian niedokrwiennych i objawów neurologicznych. Poznanie roli procesu zapalnego w patogenezie miażdżycy i destabilizacji zmian miażdżycowych, oznaczenie markerów zapalnego podłoża destabilizacji blaszek w surowicy krwi, stanowiłoby istotne uzupełnienie do badań obrazowych w diagnostyce blaszek niestabilnych. Na chwilę obecną najlepiej poznanym markerem wydaje się być białko CRP ^[38]. W fazie badan klinicznych znajdują się m. in.: selektywna P, IL-6, IL-12, MMP, lipoproteina A ^[44].

STRUKTURA MORFOLOGICZNA BLASZEK MIAŻDŻYCOWYCH I ICH PODZIAŁ WEDŁUG TYPÓW

Uformowana blaszka miażdżycowa posiada elementy łącznotkankowe, tj. elastyna, kolagen, proteoglikany, które wytwarzane są głównie przez komórki mięśni gładkich i tworzą szkielet blaszki ^[45]. Skład komórkowy i morfologia blaszek miażdżycowych są najważniejszymi czynnikami decydującymi o stanie klinicznym pacjenta aniżeli sam stopień zwężenia naczynia ^[46].

Ludzkie blaszki miażdżycowe zostały sklasyfikowane przez American Heart Association Committetee on Vascular Lesions w 1994 i 1995 roku według charakterystycznych cech morfologicznych, strukturalnych, histochemicznych, histologicznych i ultrastrukturalnych ^{[47, 48]}, z modyfikacjami w 2000 toku ^[49].

Pierwsze trzy typy zmian to zmiany bezobjawowe, które z czasem mogą zainicjować rozwój zaawansowanych zmian miażdżycowych. Początkowe zmiany mają charakter ogniskowy, powodują uszkodzenia błony wewnętrznej i środkowej. Cechę wspólną stanowią nieprawidłowe nagromadzenie estrów cholesterolu i lipoprotein, zwiększenie liczby komórek, głównie makrofagów zawierających lipidy. Z histologicznego punktu widzenia zmiany miażdżycowe, w których akumulacja lipidów, komórek i minerałów powoduje dezorganizację, wzbudzają procesy naprawcze i pogrubienie błony wewnętrznej naczynia - są to zmiany typu IV, V, VI, VII i VIII.

Rozwój blaszki został podzielony na następujące fazy, w których wyróżniamy: fazę I- obejmuje ona pierwotne, wczesne zmiany, które mogą ulec zwłóknieniu, przechodząc w fazę II, fazę III- obejmuje tworzenie się zakrzepu lub krwiaka, fazę IV- jest to faza, w której zakrzep powoduje zamknięcie naczynia wywołujące ostry zespół wieńcowy, faza III i faza IV- mogą przechodzić w etap zwłóknienia, czyli fazę V, powodując zwężenie lub niedrożność tętnicy. Zmiany typu I i II obserwuje się u niemowląt i dzieci. Zmiany typu III pojawiają się w okresie dojrzewania. Zmiany typu IV obserwuje się począwszy od trzeciej dekady życia, natomiast zmiany typu V i VI pojawiają się u osób w średnim i starszym wieku ^[48].

MINERALIZACJA BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ

Wapnienie jest cechą blaszki miażdżycowej, uważane do niedawna za proces bierny, degeneracyjny, związany z zaawansowanym wiekiem a także procesem nieuleczalnym i nieuniknionym. Badania z ostatnich lat pokazują, iż jest to proces czynny, regulowany i zorganizowany ^{[50, 51]} gdzie fosforan wapnia (hydroksyapatyt), który odkłada się w ścianie naczynia obserwowany jest także w trakcie tworzenia się i przebudowy kości ^[52]. Badania w mikroskopie elektronowym wykazały w blaszce miażdżycowej obecność tzw. matrix vesicels, stanowiących jądro kryształów hydroksyapatytu ^{[53, 54]}, jak również białka macierzy kostnej, takie jak: białko Gla, kolagen typu I, osteonektynę, osteopontynę oraz osteokalcynę ^{[55- 59]}. Należy podkreślić, iż szczegółowa rola w powyższym procesie jest nieustannym przedmiotem badań.

Mineralizacja blaszki miażdżycowej znana jest w dwóch odmianach morfologicznych ^{[60, 61]}. W pierwszej odmianie w blaszce zapalnej złożonej z lipidów oraz makrofagów powstają punktowe zwapnienia ^[47].  W odmianie drugiej, obszarem tworzenia zwapnień w blaszce miażdżycowej są miejsca syntezy tkanki łącznej przez SMC (Structural Maintenance of Chromosomes) ^{[62, 63]}. Złogi wapnia łączą się w większe formy, stając się widoczne radiologicznie i powodują zwężenia naczynia ^[64]. Zwapnienia w ścianie tętnic widoczne są w formie ogniskowych nacieków zlokalizowanych w obrębie blaszek miażdżycowych. Ostry jak i przewlekły proces zapalny powoduje nasilenie procesu uwapnienia tętnic.

KOMÓRKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO BIORĄCE UDZIAŁ W PROCESIE MIAŻDŻYCOWYM

Obecne w płytkach miażdżycowych komórki UO, które wydzielają czynniki wzrostu i cytokiny, odpowiedzialne są rozwój płytek. Badania z ostatnich lat wskazują na znaczącą rolę w rozwoju miażdżycy, następujących komórek UO: monocyty, makrofagi, komórki tuczne, granulocyty, limfocyty T i B, komórki dendrytyczne i komórki progenitorowe. Ostatni typ komórek charakteryzuje się zdolnością do różnicowania w różnego rodzaju komórki ^{[65, 66]}. Jak wynika z najnowszych badań, populacje leukocytów, kumulujące się w różnych stadiach rozwoju płytek miażdżycowych, przyczyniają się do ich tworzenia ^[66]. Miażdżyca tętnic jest przewlekłym zapaleniem, stąd też kluczowym jest poznanie udziału komórek UO w przebiegu miażdżycy ^[65].

KOMÓRKI PROGENITOROWE A MIAŻDŻYCA

Krążące komórki progenitorowe przyczyniają się do rozwoju miażdżycy ^[67]. Wyodrębniono dwa podtypy komórek progenitorowych, we krwi obwodowej u ludzi i myszy. Śródbłonkowe komórki progenitorowe (EPC- endothelial progenitur cells) oraz komórki progenitorowe mięsni gładkich (SPC- smooth muscle progenitor cells) ^{[67, 68]}. Szersze badania dotyczą EPC, identyfikowalnym w szpiku kostnym, we krwi oraz błonie zewnętrznej tętnic ^{[69, 70]}. Sygnałami powodującymi uwalnianie komórek EPC ze szpiku kostnego są: erytropoetyna, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF- vascular endothelial growth factor), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF- granulocyte colony-stimulating factor), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF- granulocyte/macrophage colony-stimulating factor) ^{[69, 71, 72]}.

Komórki SPC, pochodzą ze szpiku kostnego i przyczyniają się do powstawania błony wewnętrznej oraz stabilności płytki miażdżycowej. Napływające do płytki miażdżycowej komórek SPC mają wpływ na zapobieganie ich niestabilności oraz pękanie czapki włóknistej. Liczba krążących SPC wzrasta u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym zatem komórki te pełnią rolę ochronną w trakcie tworzenia blaszek miażdżycowych ^{[74, 75, 76]}.

GRANULOCYTY A MIAŻDŻYCA

Granulocyty trafiają do tętnic objętych przewlekłym stanem zapalnym i wydzielają mediatory prozapalne, co powoduje wzrost płytek miażdżycowych. Wykazano, iż produkty wydzielane przez neutrofile przyczyniają się do napływu makrofagów do płytki miażdżycowej ^[77]. Rola granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w przebiegu miażdżycy pozostaje do niejednoznaczna. Identyfikacja granulocytów kwasochłonnych w płytkach miażdżycowych sprawia wiele trudności, ze względu na ograniczony czas półtrwania i ich wczesną apoptozę ^[77]. Granulocyty zasadochłonne stanowią niewielki procent komórek immunologicznych występujących w płytce miażdżycowej i brak wystarczających danych na temat ich roli w patogenezie miażdżycy ^{[66, 78]}.

KOMÓRKI DENDRYTYCZNE A MIAŻDŻYCA

W rozwijających się płytkach miażdżycowych liczba komórek dendrytycznych cDC (conventional DC) stopniowo wzrasta. Występują one w skupiskach z limfocytami T ^{[79, 80]}. cDC błony zewnętrznej ściany tętnicy, stymulują limfocyty T do jej zasiedlania oraz wytwarzania IFN-gamma, a w konsekwencji inicjowania zapalenia w tych naczyniach ^[81]. W płytkach miażdżycowych w tętnicy szyjnej, wyodrębniono komórki dendrytyczne o pochodzeniu plazmatycznym pCD (plasmacytoid DC) ^[82]. Stymulacja limfocytów T przez pCD jest słabsza niż w przypadku cDC ^{[82. 83]}.

KOMÓRKI TUCZNE A MIAŻDŻYCA

Komórki tuczne obecne w płytkach miażdżycowych tętnicy szyjnej i wieńcowej są wykrywalne w miejscach nadżerki, pęknięcia płytki lub we krwi przy krwotoku do blaszki. Komórki owe wraz z wydzielanymi przez nie produktami, wpływają m. in. na progresje płytki miażdżycowej. Wpływają one na gromadzenie się lipidów, pośredniczą w degradacji lipoprotein o dużej gęstości (HDL), które są związkami chroniącymi przed miażdżycą ^{[84, 85, 86, 87]}. Związki, przez nie uwalniane tj. cytokiny, proteazy i autakoidy, będące mediatorami procesu zapalnego, zmieniają przepuszczalność naczyń i powodują ich przebudowę. Wykazano iż, uwalniane przez nie cytokiny TNF oraz IL-6 przyczyniają się do tworzenia blaszek miażdżycowych ^[88].

LIMFOCYTY T I B A MIAŻDŻYCA

Liczba limfocytów T w płytkach miażdżycowych jest mniejsza niż makrofagów. Limfocyty Th₂ wytwarzające cytokiny IL-4, IL-5 oraz IL-10 występują obficie w blaszkach miażdżycowych. W związku z powyższym przyczyniają się one do zwiększania syntezy immunoglobulin klasy G i M przez limfocyty B. Komórki te wpływają na hamowanie tworzenie się blaszek miażdżycowych w badaniach na modelu mysim z hiperlipidemią ^{[89, 90, 91]}. Limfocyty Th₁, wytwarzają IFN-gamma, który bierze udział w stymulowaniu ekspresji cząsteczek MHC klasy II w komórkach APC. Z miażdżycą związane są również limfocyty T regulatorowe (T_reg), wytwarzając transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta), decydujący o ich aktywności przeciwzapalnej i przeciwmiażdżycowej ^[91]. Wśród limfocytów T_reg występuje swoisty typ komórek tzw.typ 1, charakteryzujacy się zdolnością do wytwarzania cytokiny TGF-beta oraz dużych ilości IL-10. IL-10 odgrywa ogromną rolę w wyeliminowaniu zapalenia naczyń i miażdżycy ^[92]. Błona zewnętrzna aorty u myszy jest miejscem lokalnych adaptacyjnych reakcji immunologicznych podczas powstawania płytek miażdżycowych ^[93]. Wycięcie śledziony u myszy zwiększa podatność tych zwierząt na miażdżycę, co potwierdza ochronną rolę śledziona w rozwoju miażdżycy ^[94].

MAKROFAGI – MONOCYTY A MIAŻDŻYCA

Monocyty i makrofagi odgrywają szeroką rolę we wczesnym stadium tworzenia się blaszek miażdżycowych. Monocyty notorycznie napływają do płytek miażdżycowych w trakcie ich tworzenia. Gromadzenie się tych komórek wzrasta proporcjonalnie do wielkości uszkodzenia ^[95]. Ostatnie badania in vivo u myszy pokazały występowanie dwóch funkcjonalnych subpopulacji tych komórek. Wyróżniamy tutaj- zapalną subpopulację krótko żyjącą i subpopulację stale zasiedlającą tkanki nieobjęte zapaleniem ^[96]. Obydwie populacje mogą in vivo transformować w komórki prezentujące antygen (APC), np. makrofagi ^[95]. Napływ monocytów do blaszek miażdżycowych jest zauważalny na wszystkich etapach rozwoju miażdżycy, co jednoznacznie wskazuje na ich istotną rolę w czasie tego procesu ^{[95, 96, 97]}.

PODSUMOWANIE

Miażdżyca jest patologią, której poświęca się coraz więcej uwagi ze względu na starzejące się społeczeństwo. Wiele istotnych kwestii w jej patogenezie pozostaje nadal niezbadanych i spornych. Ostatnio coraz więcej uwagi skupia  udział komórek układu odpornościowego w jej rozwoju. Zwrócono m.in. uwagę na wzajemne interakcje między różnymi subpopulacjami komórek immunologicznych przyczyniających się do rozwoju miażdżycy.  Należy podkreślić, iż większość obserwowanych oddzialywań pomiędzy komórkami układu odpornościowego a płytkami miażdżycowymi zaobserwowano głównie w modelach doświadczalnych. Wydaje się, że część tych wyników trudno jednoznacznie odnieść do patologii człowieka, co powoduje, że dalsze badania w tym zakresie są niezbędne

Piśmiennictwo:

1. Hambry RI, Tabrah F, Wisoff BG, Hartstein ML. Conronary artery calcification: clininal implications and angiographic correlates. Am.Heart J 1974; 87: 565-70.

2. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscell SW, Litovsky S, Rumberger J et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003; 108: 1664-72.

3. Schmermund A, Erbel R. Unstable coronary plaque and its relation to coronary calcium. Circulation 2001; 104: 1682-87.

4. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part II. Circulation 2003; 108: 1772-78.

5. Maseri A, Fuster V. Is there a vulnerable plaque? Circulation 2003; 107: 2068-71..

6. Ross R. Atherosclerosis- An Inflammatory Disease. N Engly J Med 1999; 340: 115-26.

7. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO, III, Criqui M et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499-511.

8. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

9. Ross R. Atherosclerosis: A Defense Mechanism Gone Awry. J Am Pathol 1993; 143: 987-1001.

10. Członkowska A., Gromadzka G. Związek czynników immunologicznych z etiopatogenezą i przebiegiem klinicznym udarumózgu. Neur Neurochir Pol 2000; supl. 3: 13-26.

11.  KaŸmierski R., Kozubski W. Wpływ zakażenia bakterią Chlamydiapneumoniae na rozwój miażdżycy tętnic domózgowych.Neur Neurochir Pol 2002; 36: 131-142.

12. Kuvin J.T., Kimmelstiel C.D. Infectious causes of atherosclerosis.Am Heart J 1999; 137: 216-226.

13. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents inatherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidenceand need for future research. Circulation 1997; 96: 4095-4103.

14. Ezzahiri R., Stassen F.R., Kurvers H.A. i wsp. Chlamydiapneumoniae infection induces an unstable atherosclerotic plaquephenotype in LDL-receptor, ApoE double knockout mice.Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 26: 88-95.

15. Kalimo H., Kaste M., Haltia M. Vascular diseases. W: GrahamD.I., Lantos P.L. [red. ]. Greenfield’s Neuropathology.Wyd. 7. Arnold, Londyn 2002; ss. 281-355.

16. Weissberg P. Mechanisms modifying atherosclerotic disease –from lipids to vascular biology. Atherosclerosis 1999; 147: 3-10.

17. Beręsewicz A., Kurzelewski M. Patofizjologia ostrych zespołów wieńcowych. Medipress Kardiologia 2001; 8: 3-11.

18. Filipiak K.J., Opolski G. Patofizjologia ostrych zespołówwieńcowych. W: Opolski G., Filipiak K.J., Poloński L. [red.].Ostre zespoły wieńcowe. Wyd. 1. Urban i Partner, Wrocław2002; ss. 14-31.

19. de Boer O.J., van Der Wal A.C., Teeling P. i wsp. LeucocyteRecruitment in rupture prone regions of lipid-rich plaques:a prominent role for neovascularization? Cardiovasc Res 1999;41: 443-449.

20. Jeziorska M., Woolley D.E. Local neovascularization and cellularcomposition within vulnerable regions of atheroscleroticplaques of human carotid arteries. J Pathol 1999; 188: 189-196.

21. Anwar A., Zahid A.A., Scheidegger K.J. i wsp. Tumor necrosisfactor-alpha regulates insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor binding protein-3 expression in vascularsmooth muscle. Circulation 2002; 105: 1220-1225.

22. Gupta S., Pablo A.M., Jiang X. i wsp. IFN-γpotentiates atherosclerosisin ApoE knock-out mice. J Clin Invest 1997; 99:2752-2761.

23. Libby P., Hansson G.K. Involvement of the immune system inhuman atherogenesis: current knowledge and unanswered questions.Lab Invest 1991; 64: 5-15.

24. Nakajima T., Schulte S., Warrington K.J. i wsp. T-cell-mediatedlysis of endothelial cells in acute coronary syndromes.Circulation 2002; 105: 570-575.

25. Liuzzo G., Goronzy J.J., Yang H. i wsp. Monoclonal T-cellproliferation and plaque instability in acute coronary syndromes.Circulation 2000; 102: 2883-2888.

26. Raines E.W., Rosenfeld M.E., Ross R. The role of macrophages.W: Fuster V., Ross R., Topol E.J. [red. ]. Wyd. 1. Atherosclerosisand coronary artery disease. Lippincott-Raven, Philadelphia1996: 539-555.

27. Hansson G.K., Jonasson L., Seifert P.S. i wsp. Immune mechanismsin atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989; 9: 567-578.

28. Lamb D.J., El-Sankary W., Ferns G.A.A. Molecular mimicryin atherosclerosis: a role for heat shock proteins in immunisation.Atherosclerosis 2003; 167: 177-185.

29. Lombardo A., Coli S., Natale L. i wsp. Carotid plaque inflammationin patient with unstable angina. Ital Heart J 2003; 4:125-128.

30. Silva J.A., White C.J. Plaque instability in peripheral vessels.Prog Cardiovasc Dis 2002; 44: 429-436.

31. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S. i wsp.Manifestationen der Atherosklerose in verschiedenenGefässregionen. Gemeinsamkeiten und Unterschiede hinsichtlichEpidemiologie, Ätiologie und Prognose. Med Klin 2002;97: 221-228.

32. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronaryatherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation1996; 94: 2013-2020.

33. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-arterylesions in sudden cardiac ischemic death. N Engl J Med1984; 310: 1137-1140.

34. Lammie G.A., Sandercock P.A., Dennis M.S. Recently occludedintracranial and extracranial carotid arteries. Relevance ofthe unstable atherosclerotic plaque. Stroke 1999; 30: 1319-1325.

35. Hennerici M.G. The unstable plaque. Cerebrovasc Dis 2004;17: 17-22.

36. Loftus I.M., Naylor A.R., Bell P.R. i wsp. Plasma MMP-9 –a marker of carotid plaque instability. Eur J Vasc Endovasc Surg2001; 21: 17-21.

37. Engström G., Lind P., Hedblad B. i wsp. Effects of cholesteroland inflammation-sensitive plasma proteins on incidence ofmyocardial infarction and stroke in men. Circulation 2002; 105:2632-2637.

38. Alvarez Garcia B., Ruiz C., Chacon P. i wsp. High-sensitivityC-reactive protein in high-grade carotid stenosis: risk markerfor unstable carotid plaque. J Vasc Surg 2003; 38: 1018-1024.

39. Ridker P.M. Inflammatory biomarkers, statins, and the risk ofstroke: cracking a clinical conundrum. Circulation 2002; 105:2583-2585.

40. Holven K.B., Halvorsen B., Schulz H. i wsp. Expression ofmatrix metalloproteinase-9 in mononuclear cells of hyperhomocysteinaemicsubjects. Eur J Clin Invest 2003; 33: 555-560.

41. Schmitz S.A. Eisenoxidverstärkte MRT inflammatorischeratherosklerotischer Läsionen: Übersicht experimenteller underster klinischer Ergebnisse. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr NeuenBildgeb Verfahr 2003; 175: 469-476.

42. Tearney G.J., Yabushita H., Houser S.L. i wsp. Quantificationof macrophage content in atherosclerotic plaques by optical coherencetomography. Circulation 2003; 107: 113-119.

43. Carbone G.L., Mauriello A., Christiansen M. i wsp. Unstablecarotid plaque: biochemical and cellular marker of vulnerability.Ital Heart J 2003; 4: 398-406.

44. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary Plaque Disruption, Circulation. 1995; 92: 657-71.

45. Van der Wal AC, Becker AE, van der Loss CM, Das PK. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 89: 36-44.

46. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W, Jr. Rosenfeld ME et al. A definition of initial, fatty streak and intermediate lesions of atherosclerosis. A report rom the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1994; 89: 2462-78.

47. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W, Jr. Rosenfeld ME et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation 1995; 92: 1355-74.

48. Stary HC. Natural history and histological classification lesions: an update. Arterioscler Thromb Vsc Biol 2000; 12: 555-60.

49. Wexler L, Brundage B, Crouse J, Detrano R, Fuster V, Maddahi J et al. Coronary artery clacification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods and clinical implications. A statement for health professionals from the American Heart Association. Writing Group. Circulation 1996; 94: 1175-92.

50. Tintut Y, Demer LL,. Recent advances in multifactorial regulation of vascular calcification. Curr. Opin. Lipidol. 2001; 12: 555-60.

51. Bostrom K, Watson KE, Stanford WP, Demer LL. Atherosclerotic calcification: relation to developmental osteogenesis. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 88B- 91B.

52. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC. Calcification in atherosclerosis. I. Human studies. J. Exp. Pathol. 1986; 2: 261- 73.

53. Anderson HC. Mechanism of mineral formation in bone. Lab. Invest. 1989; 60: 320- 30.

54. Hirota S, Imakita M, Kohri K, Ito A, Mori E, Adachi S et al. Expression of osteopontin messenger RNA by macrophages in atherosclerotic plaques. A possible association with calcification. Am. J. Pathol. 1993; 143: 1003-08.

55. Rekhter MD, Zhang K, Narayanan AS, Phan S, Schork MA, Gordon D. Type I collagen gene expression

56. Fitzpatrick LA, Severson A, Edwards WDD, Ingram RT. Diffuse calcification in human coronary arteries. Association of osteopontin with atherosclerosis. J Clinic. Invest 1994; 94: 1597- 604.

57. Fleet JC, Hock JM. Identification of osteocalcin mRNA in nonosteoid tissue of rats and humans by reverse transcription-polymerase chain reaction. J Bone Miner. Res. 1994; 9: 1565- 73.

58. Shanahan CM, Proudfoot D, Tyson KL, Cary NR, Edmonds M, Weissberg PL. Expression of mineralization-regulating proteins in association with human vascular calcification. Z. Kardiol. 2000; 89 Suppl. 2: 63-68.

59. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA et al. Atherosclerosis: Basic Mechanisms: Oxidation, Inflammation and Genetics. Circulatio 1995; 91: 2488-96.

60. Pawlikowski M, Pfitzer R, Wachowiak J. Mineralization (calcification) of coronary arteries. Mater. Med Pol. 1994; 26: 3-8.

61. Proudfoot D, Shanahn CM. Biology of calcification in vascular cells: intima vesus media. Herz 2001; 26: 245-51.

62. Proudfoot D, Skepper JN, Hegyi L, Farzaneh-Far A, Shanahan CM, Weissberg PL. The role of apoptosis in the initiation of vascular calcification. Z. Kardiol. 2001; 90 Suppl 3: 43-46.

63. Mautner GC, Mautner SL, Froehlich J, Feuerstein IM, Proschan MA, Roberts WO et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT AND HISTOMORPHOMETRIC CORRELATION. Radiology 1994; 192: 619-23.

64. Hansson G.K.: Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery di­sease. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 1685–1695

65. Weber C., Zernecke A., Libby P.: The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models. Nat. Rev. Immunol., 2008; 8: 802–815

66. Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M.: Isolation of putati­ve progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science, 1997; 275: 964–967

67. Simper D., Stalboerger P.G., Panetta C.J., Wang S., Caplice N.M.: Smooth muscle progenitor cells in human blood. Circulation, 2002; 106: 1199–1204

68. Urbich C., Dimmeler S.: Endothelial progenitor cells: characteriza­tion and role in vascular biology. Circ. Res., 2004; 95: 343–353

69. Zengin E., Chalajour F., Gehling U.M., Ito W.D., Treede H., Lauke H., Weil J., Reichenspurner H., Kilic N., Ergün S.: Vascular wall resident progenitor cells: a source for postnatal vasculogenesis. Development, 2006; 133: 1543–1551

70. Hristov M., Weber C.: Endothelial progenitor cells: characterization, pathophysiology, and possible clinical relevance. J. Cell. Mol. Med., 2004; 8: 498–508

71. Hillebrands J.L., Klatter F.A., Rozing J.: Origin of vascular smooth muscle cells and the role of circulating stem cells in transplant athe­rosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 380–387

72. Sata M., Saiura A., Kunisato A., Tojo A., Okada S., Tokuhisa T., Hirai H., Makuuchi M., Hirata Y., Nagai R.: Hematopoietic stem cells diffe­rentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of athe­rosclerosis. Nat. Med., 2002; 8: 403–409

73. Sugiyama S., Kugiyama K., Nakamura S., Kataoka K., Aikawa M., Shimizu K., Koide S., Mitchell R.N., Ogawa H., Libby P.: Characterization of smooth muscle-like cells in circulating human peripheral blood. Atherosclerosis, 2006; 187: 351–362

74. Zoll J., Fontaine V., Gourdy P., Barateau V., Vilar J., Leroyer A., Lopes-Kam I., Mallat Z., Arnal J.F., Henry P., Tobelem G., Tedgui A.: Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque de­velopment and composition. Cardiovasc. Res., 2008; 77: 471–480

75. Sugiyama S., Kugiyama K., Aikawa M., Nakamura S., Ogawa H., Libby P.: Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endo­thelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myelo­peroxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 1309–1314

76. Zernecke A., Bot I., Djalali-Talab Y., Shagdarsuren E., Bidzhekov K., Meiler S., Krohn R., Schober A., Sperandio M., Soehnlein O., Bornemann J., Tacke F., Biessen E.A., Weber C.: Protective role of CXC receptor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ. Res., 2008; 102: 209–217

77. Haley K.J., Lilly C.M., Yang J.H., Feng Y., Kennedy S.P., Turi T.G., Thompson J.F., Sukhova G.H., Libby P., Lee R.T.: Overexpression of eotaxin and the CCR3 receptor in human atherosclerosis: using geno­mic technology to identify a potential novel pathway of vascular in­flammation. Circulation, 2000; 102: 2185–2189

78. Bobryshev Y.V.: Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. Eur. Heart J., 2005; 26: 1700–1704

79. Yilmaz A., Lochno M., Traeg F., Cicha I., Reiss C., Stumpf C., Raaz D., Anger T., Amann K., Probst T., Ludwig J., Daniel W.G., Garlichs C.D.: Emergence of dendritic cells in rupture-prone regions of vulne­rable carotid plaques. Atherosclerosis, 2004; 176: 101–110

80. Han J.W., Shimada K., Ma-Krupa W., Johnson T.L., Nerem R.M., Goronzy J.J., Weyand C.M.: Vessel wall-embedded dendritic cells induce T-cell autoreactivity and initiate vascular inflammation. Circ. Res., 2008; 102: 546–553

81. Niessner A., Shin M.S., Pryshchep O., Goronzy J.J, Chaikof E.L., Weyand C.M.: Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-a and Toll-like receptor 4 ligands in the atherosc­lerotic plaque. Circulation, 2007; 116: 2043–2052

82. Niessner A., Sato K., Chaikof E.L., Colmegna I., Goronzy J.J., Weyand C.M.: Pathogen-sensing plasmacytoid dendritic cells stimulate cyto­toxic T-cell function in the atherosclerotic plaque through interferon-a. Circulation, 2006; 114: 2482–2489

83. Jeziorska M., McCollum C., Woolley D.E.: Mast cell distribution, ac­tivation and phenotype in atherosclerotic lesions of human carotid ar­teries. J. Pathol., 1997; 182: 115–122

84. Kovanen P.T.: Mast cells: multipotent local effector cells in atheroth­rombosis. Immunol. Rev., 2007; 217: 105–122

85. Kovanen P.T., Kaartinen M., Paavonen T.: Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in my­ocardial infarction. Circulation, 1995; 92: 1084–1088

86. Lee-Rueckert M., Kovanen P.T.: Mast cell proteases: physiological to­ols to study functional significance of high density lipoproteins in the initiation of reverse cholesterol transport. Atherosclerosis, 2006; 189: 8–18

87. Sun J., Sukhova G.K, Wolters P.J., Yang M., Kitamoto S., Libby P., MacFarlane L.A., Mallen-St.Clair J., Shi G.P.: Mast cells promote atherosclerosis by releasing proinflammatory cytokines. Nat. Med., 2007; 13: 719–724

88. Furukawa Y., Becker G., Stinn J.L., Shimizu K., Libby P., Mitchell R.N.: Interleukin-10 (IL-10) augments allograft arterial disease: para­doxical effects of IL-10 in vivo. Am. J. Pathol., 1999; 155: 1929–1939

89. Mallat Z., Besnard S., Duriez M., Deleuze V., Emmanuel F., Bureau M.F., Soubrier F., Esposito B., Duez H., Fievet C., Staels B., Duverger N., Scherman D., Tedgui A.: Protective role of interleukin-10 in athe­rosclerosis. Circ. Res., 1999; 85: e17–e24

90. Schulte S., Sukhova G.K., Libby P.: Genetically programmed biases in Th1 and Th2 immune responses modulate atherogenesis. Am. J. Pathol., 2008; 172: 1500–1508

91. Vanderlaan P.A., Reardon C.A.: Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects: an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis. J. Lipid Res., 2005; 46: 829–838

92. Moos M.P., John N., Gräbner R., Nossmann S., Günther B., Vollandt R., Funk C.D., Kaiser B., Habenicht A.J.: The lamina adventitia is the major site of immune cell accumulation in standard chow-fed apoli­poprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 2386–2391

93. Caligiuri G., Nicoletti A., Poirier B., Hansson G.K.: Protective im­munity against atherosclerosis carried by B cells of hypercholestero­lemic mice. J. Clin. Invest., 2002; 109: 745–753

94. Swirski F.K., Pittet M.J., Kircher M.F., Aikawa E., Jaffer F.A., Libby P., Weissleder R.: Monocyte accumulation in mouse atherogenesis is progressive and proportional to extent of disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 10340–10345

95. Swirski F.K., Libby P., Aikawa E., Alcaide P., Luscinskas F.W., Weissleder R., Pittet M.J.: Ly-6Chi monocytes dominate hypercho­lesterolemia-associated monocytosis and give rise to macrophages in atheromata. J. Clin. Invest., 2007; 117: 195–205

96. Tacke F., Alvarez D., Kaplan T.J., Jakubzick C., Spanbroek R., Llodra J., Garin A., Liu J., Mack M., van Rooijen N., Lira S.A., Habenicht A.J. Randolph G.J.: Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 2007; 117: 185–194.

97. Hansson G.K., Libby P: The immune response In atherosclerosis a double-edged sword. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 508-519.

doktorantka UM w Łodzi- Magdalena Jóźwicka

Powyższa praca została przyjęta do druku i opublikowana w Aktualn Neurol 2011, 11 (4), p. 265-273.