Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Nowi kuzyni aspiryny kontra nowotwór
Nowi kuzyni aspiryny kontra nowotwór
Sugestie dotyczące zastosowania aspiryny w chemoprewencji wyznaczyły medycynie nowy obszar badań. Stale poszukuje się nowych pochodnych związków z rodziny NLPZ, do których należy również aspiryna, o ściśle określonej aktywności biologicznej. Naukowcy z Wrocławia zsyntezowali dwa analogi piroksykamu, które jak się okazuje stanowią nie tylko efektywne inhibitory wzrostu komórek nowotworowych, ale mogą również wpływać na biodostępność leków stosowanych w chemioterapii.

NLPZ, czyli niesteroidowe leki przeciwzapalne to szeroka grupa związków, które wykazują działanie nie tylko przeciwzapalne, ale również przeciwgorączkowe i przeciwbólowe. Dr n med. Jadwiga Maniewska z Katedry Chemii Leków Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu zwraca uwagę, że NLPZ wzbudzają obecnie coraz większe zainteresowanie, ponieważ w badaniach na ludzkich i zwierzęcych liniach komórek nowotworowych odkryto ich alternatywne własności, takie jak chemoprewencja i chemosupresja.

Powszechnie znanym mechanizmem działania związków z rodziny NLPZ jest hamowanie działania enzymu cyklooksygenazy (COX). Wszystkie trzy typy tego enzymu (COX-1, COX-2 i COX-3) odpowiedzialne są za syntezę prostaglandyn - chemicznych informatorów komórkowych, które m.in. należą do mediatorów procesów zapalnych w organizmie.

– Odkryto związek między występowaniem nadekspresji cyklooksygenazy 2 a występowaniem u pacjentów zjawiska oporności wielolekowej w terapii nowotworów. Dlatego też leki z grupy NLPZ zaczęły być postrzegane jako przeciwnowotworowe - mówi dr Maniewska. W Katedrze Chemii zsyntezowano nowe pochodne należące do grupy oksykamów - PR17 i PR18. Związki te są analogami piroksykamu - leku stosowanego np. w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

–  Przedmiotem naszego zainteresowania są pochodne NLPZ  z grupy oksykamów – piroksykam oraz jego nowe analogi. Projekt syntezy opracowała mgr Berenika Szczęśniak–Sięga, która kierowała się zasadą, aby otrzymać związki nie tylko hamujące cyklooksygenazę (COX), lecz także przełamujące oporność MDR, a jednocześnie będące mniej toksyczne na układ pokarmowy od piroksykamu - wyjaśnia dr Maniewska - Piroksykam jest nieselktywnym inhibitorem COX (działa zarówno na COX-1 jak i COX-2), wybraliśmy tą grupę, bo jest farmakologicznie bezpieczniejsza od np. koksybów będących selektywnymi inhibitorami COX-2, których stosowanie jest obciążone ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Badacze kierowali się spostrzeżeniami dotyczącymi związków z grupy fenotiazyn (znanych modulatorów MDR), które według danych pochodzących z modelowania molekularnego, także mogą hamować COX. Z danych eksperymentalnych dotyczących odwracania zjawiska oporności wielolekowej na podawane cytostatyki w obecności fenotiazyn oraz związków strukturalnie do nich podobnych wynika, że związki, które mogą przełamywać oporność wielolekową komórek nowotworowych powinny zawierać w swojej cząsteczce grupę karbonylową oraz dwie połączone struktury pierścieniowe, związane z drugo- lub trzeciorzędową aminą. Tego typu podstawnik (arylopiperazyna w połączeniu z grupą karbonylową lub łańcuchem węglowym) został wprowadzony do cząsteczki piroksykamu, dzięki czemu powstał szereg nowych pochodnych.

Badania wykonane techniką spektroskopii fluorescencyjnej i mikrokalorymetrii wykazały silny wpływ piroksykamu i jego nowo zsyntezowanych pochodnych na właściwości biofizyczne modelowych błon zbudowanych z fosfolipidów EYPC (jajeczna fosfatydylocholina) i DPPC (1,2-dipalmitoilo-sn-glicerolo-3-fosfatydylocholina). Wyniki wskazują na oddziaływanie związków zarówno z polarnymi główkami, jak również z hydrofobową częścią dwuwarstwy lipidowej.

Sugeruje to możliwość wpływu badanych związków na funkcjonowanie np. białek transbłonowych, dla których odpowiedni stan dwuwarstwy lipidowej błony jest konieczny do osiągnięcia pełnej aktywności. Aktywność nowo zsyntezowanych pochodnych piroksykamu została zbadana w komórkach gruczolakoraka okrężnicy LoVo oraz w ich sublinii LoVo/Dx, która charakteryzuje się nadekspresją P-glikoproteiny i wykazuje jednocześnie oporność na lek - doksorubicynę.

Testy wykazały, że silniejszym inhibitorem wzrostu obydwu typów komórek nowotworowych była pochodna PR18. Związek ten okazał się również efektywnym modulatorem oporności na doksorubicynę. tzn. zwiększał efektywność działania tego leku przeciwnowotworowego w komórkach LoVo/Dx. Naukowcy postanowili sprawdzić czy PR18 wpływa na poziom ekspresji P-gp. Kierunek tych badań był w pełni uzasadniony, ponieważ P-glikoproteina odpowiada za usunięcie na zewnątrz komórki wielu leków, a w tym również doksorubicyny. Jak się okazało PR18 redukuje ekspresję P-gp, a zatem może wpływać na zwiększenie akumulacji leku w komórkach.

Gratulujemy wyników i czekamy na dalsze etapy badań.

Źródła

Stewart i wsp. Discovery of a new cyclooxygenase-2 lead compound through 3-D database searching and combinatorial chemistry. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998), 8 (5): 529–534

Ramu A., Ramu N. Reversal of multidrug resistance by phenothiazines and structurally related compounds. Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1992), 30(3): 165–173

Chakraborty i wsp. Membrane fusion: A new function of non steroidal anti-inflammatory drugs. Biophysical Chemistry (2008), 137: 28–34

de Groot i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drugs to potentiatechemotherapy effects: From lab to clinic. Critical Reviews in Oncology/Hematology (2007) 61; 52–69

Środa-Pomianek i wsp.  Effect of new oxicam derivatives on efflux pumps overexpressed in resistant a human colorectal adenocarcinoma cell line. Anticancer Research (2015), 35(5); 2835-2840

Maniewska i wsp. The interaction of new piroxicam analogues with lipid bilayers - a calorimetric and fluorescence spectroscopic study. Acta Poloniae Pharmaceutica (2014), 71(6); 1004-1012

KOMENTARZE
Newsletter