W związku z powszechnie występującym zjawiskiem oporności nowotworu na stosowane chemioterapeutyki, konieczne stało się poszukiwanie nowych strategii terapii w celu odwrócenia czy zapobiegania oporności wielolekowej. Jednym z możliwych rozwiązań są chemiouczulacze, które są substratami dal glikoproteiny P (P-gp, ang. P-glycoprotein) jednego z pierwszych , zidentyfikowanych białek oporności wielolekowej lub innych białek nadrodziny ABC (ang. ATP binding casette). Ich działanie sprowadza się do inhibicji transporterów, a tym samym zmniejszenia wydalania leku na zewnątrz komórki. W tym celu stosuje się przeciwciała monoklonalne, immunotoksyny, oligonukleotydy antysensowe, a także krótkie, interferujące oligonukleotydy RNA (siRNA,ang. short interfering RNA). Transportery błonowe mają małą selektywność i próbują usunąć z komórki zarówno cząsteczki leku jak i modulatora. Do najczęściej stosowanych inhibitorów należą blokery kanałów wapniowych, antagoniści kalmoduliny, peptydy hydrofobowe, antybiotyki, inhibitory kinazy białkowej, pochodne hormonów lub flawonoidów [Di Pietro A. i wsp., 2002]. Przeszkodą w stosowaniu chemiouczulaczy jest duża dawka, jaką trzeba było zastosować, a także efekty uboczne np.: hipotensja, hiperbirubinemia czy immunosupresja [Nieth C. i wsp., 2002]. Obecnie istnieją trzy generacje modulatorów P-gp. Do pierwszej generacji modulatorów należy między innymi cyklosporyna A i werapamil, tamoksifen, antagoniści kalmoduliny czy chinidyna. Związki te hamują kompetycyjnie funkcję P-gp przez odwrócenie działania zależnej od glikoproteiny P pompy usuwającej ksenobiotyki z komórki. Pozwala to na zwiększenie stężenia cytostatyku w komórce nowotworowej [Fojo T. i Bates S., 2003].

Do drugiej generacji modulatorów należą: PSC833 (valspodar), VX – 710 (birikodar), dekswerapamil i deksniguldypina. PSC833 jest analogiem cyklosporyny A i R - enancjomerem werapamilu pozbawionym efektu immunosupresyjnego oraz toksycznego, o większej aktywności blokującej w porównaniu z cyklosporyną A. VX – 710 (birikodar), dekswerapamil, deksniguldypinasą mniej toksyczne niż macierzyste związki od których się wywodzą. Niestety duże dawki chomiouczulaczy I i II generacji wywołują skutki uboczne. Oddziałują z izoenzymem 3A4 cytochromu P450 i prowadzą do nieprzewidywalnych reakcji farmakokinetycznych. Ponadto niektóre nowotwory wytworzyły trzeciorzędową oporność skierowaną wobec modulatorów [Nieth C. i wsp., 2003].  W fazie badań klinicznych są modulatory trzeciej generacji: XR9576 (tariquidar), R101933 (laniquidar), LY3335979 (zosuquidar), gf - 120918 (elacridar), oc144 - 093 (ONT – 093) [Guns E.S. i wsp., 2002]. Tariquidar wiąże się specyficznie i niekompetycyjnie do P-gp, czego efektem jest całkowite zablokowanie białka. Trzecia generacja modulatorów nie wpływa zarówno na czynności innych białek transportowych z rodziny ABC jak i na poziom cytochromu P450 3A4. Najnowsze modulatory takie jak: bridicodar, GF - 120918 wiążą się z różnymi transporterami ABC jak P-gp, białko MRP1 czy ABCG2 (BCRP) [Minderman H. i wsp., 2004]. Aktualne wyniki badań nad odwróceniem zjawiska lekooporności za pomocą modulatorów P-gp oraz białek nadrodziny ABC zaangażowanych w indukcję lekooporności wskazują, że chorzy z nowotworami litymi mają mniejsze szanse na remisję aniżeli chorzy na nowotwory układu krwiotwórczego. Wyniki te skłaniają do intensyfikacji prac nad rozwojem modulatorów czwartej generacji. Część z nich to znane już leki z nowymi modyfikacjami chemicznymi jak np. disulfiram, stosowany w leczeniu alkoholizmu [Loo T.W. i Clarke D.M., 2000], bioaktywne składniki herbaty hamujące aktywność P-gp takie jak CBT-1, wykazujące właściwości inhibitora P-gp i białka MRP1 [Robey R.W. i wsp., 2008]. Prowadzone są też badania nad pochodnymi benzodiazepiny – fluorazepamem. Hamuje on wypływ leków z grupy antarcyklin, np. daunorubicyny (DNR, ang. Daunorubicin) z komórek raka szyi (KB-V1, ang. carcinoma cervical cell line)w 80% [Lima S.A. i wsp., 2008].

dr Marzena Szwed, redaktor naukowy portalu biotechnologia.pl