Aneks 1 (Manufacture of Ste­rile Products) do unijnych regulacji GMP (Eudralex volume 4) jest właśnie pod­dawany nowelizacji. Czy wiemy już, kiedy gotowy dokument zostanie wprowadzony do prawodawstwa krajów członkowskich? W jakiej ostatecz­nej formie zostanie wdrożony? Czy warto zainteresować się obecną formą draftu?

Których wytwórców powinna interesować nowelizacja Aneksu?

Aneks 1 – co do zasady – dotyczy wytwarzania sterylnych po­staci leków. Jednak z części jego zapisów (np. wymagania dla wykończenia pomieszczeń, badanie klasowości pomieszczeń, kaskady ciśnień) korzystają producenci leków niejałowych. Dzieje się tak, ponieważ w pozostałych zapisach prawa brakuje niezbędnych szczegółów i jasnych wymagań. W obecnym drafcie można znaleźć jednoznaczną informację, że niektóre jego zapisy mogą być wdrożone do systemu jakości wytwórcy leków niejałowych. Dotyczy to głównie tych produktów, które szczególnie narażone są na zanieczyszczenia.

Ogromne zasoby personalne wytwórni są zaangażowane w tworzenie SZJ (Systemu Zapewnienia Jakości), który powi­nien spełniać wszystkie wymagania prawne, być zrozumiały dla pracowników i pozwalać w miarę sprawnie wprowadzić produkt na rynek. Oprócz „twardego prawa” – jednolitego w Unii Europejskiej, przetłumaczonego na języki narodowe – istnieją również dokumenty regulacyjne o niższej randze, ale o większej szczegółowości. Są to Q&A wydawane przez EMA, normy ISO, poradniki (np. wydane przez ISPE), wytyczne WHO i wiele innych. Te ostatnie dokumenty często opisują w precyzyjny sposób, jak można spełnić mgliście zapisane wymagania „twardego prawa”. Mimo że draft Aneksu 1 jest obszerniejszy o 40 stron (początkowo 12 stron, a docelowo zaproponowano 52 strony), nie musi jednak oznaczać rewolucji w obecnie funkcjonujących wytwórniach. Jeżeli przyjrzymy się szczegółowo proponowanym zapisom w projekcie, można odnieść wrażenie, że w przeważającej większości są to wyma­gania dotychczas spełniane przez wytwórnie. Nowe zapisy stanowią połączenie wymagań obowiązującego już prawa z elementami „prawa miękkiego”, zawierającego zarówno konkretne, jak i robocze szczegóły.

Jakie modyfikacje wymagań zostały zapropono­wane w obecnym drafcie Aneksu?

Abstrahując od doprecyzowanych zapisów, na szczególną uwagę powinny zasługiwać poniższe zmiany:

* Dużo większy udział metod zarządzania ryzykiem. Każda aktywność związana ze sterylną produkcją powinna być projektowana metodami zarządzania ryzykiem. Ponadto w pierwszej kolejności powinno być ograniczane ryzyko poprzez zmniejszanie szkodliwości i częstotliwości wy­stąpienia błędu, a dopiero w drugim rzucie zwiększanie metod detekcji błędu.

* Wprowadzono nowy rodzaj analizy ryzyka – Contami­nation Control Strategy (CCS). Dokument ten jest cy­towany w nowym drafcie w wielu różnych obszarach. CCS powinien zostać wdrożony w całej wytwórni w celu zdefiniowania wszystkich krytycznych punktów kontroli i oceny skuteczności wszystkich środków kontroli (projektowych, proceduralnych, technicznych i organizacyjnych) oraz środków monitorowania związanych z kontrolą zanieczyszczeń. Przedmiotem tego dokumentu miałyby być wszystkie zanieczyszczenia, w tym mikrobiologiczne, endotoksyny, pirogeny oraz cząstki stałe. Co istotne, wyraźnie zaznaczono, że dokument ten ma być „żywy” i zmieniać się w miarę wzrostu wiedzy i świadomości personelu wytwórcy.

* Narzucono wykonywanie testów wizualizujących przepły­wy powietrza. Wymagane będą wizualizacje skuteczności kaskad ciśnień, szczelności systemów RABS, szczelności pomieszczeń (Containment leak testing). Wcześniej te wy­magania znajdowały się w normie EN ISO 14644-3. Filmy z powyższych testów dymnych powinny obejmować za­równo warunki w spoczynku, jak i w działaniu. Natomiast wnioski z przeprowadzonych testów powinny być uwzględ­niane w projektowaniu badań mikrobiologicznych (w tym w rutynowym monitoringu i kwalifikacjach).

* Rozwinięto pojęcia stanu spoczynku i stanu w działaniu. Stan w działaniu powinien obejmować maksymalną liczbę personelu i trwający proces lub jego symulację oraz najgor­szy przypadek prowadzonych w pomieszczeniu procesów. Na pozór intuicyjny zapis pociąga za sobą dodatkową pracę. Jest to wytypowanie najgorszego przypadku podczas testów w działaniu i udowodnienie, że w trakcie wykonywania PQ takie warunki zostały zachowane.

* Wprowadzono drobne różnice w zakresie badania cząstek stałych w powietrzu podczas kwalifikacji i monitoringu. Na zainteresowanie zasługuje wymóg wyznaczenia empirycz­nego limitów cząstek w strefie D podczas pracy. Dotych­czasowy Aneks 1 wymaga tylko badania cząstek w klasie D w stanie spoczynku.

* Wprowadzono wymóg wyznaczania liczby miejsc pobiera­nia próbek. Powinna ona być oparta na udokumentowanej ocenie ryzyka, w tym na wynikach klasyfikacji, badaniach wizualizacji powietrza oraz wiedzy o procesie i operacjach.

* Wyznaczono minimalny zakres i częstotliwość rekwalifi­kacji pomieszczeń klasowych.

* Oprócz informacji o rotacji środków dezynfekcyjnych za­lecono używanie środków sporobójczych.

* Skuteczność środków dezynfekcyjnych musi zostać udo­wodniona w walidacji uwzględniającej najgorsze przypadki. Zakres tej walidacji bardzo przypomina mikrobiologiczną część walidacji czyszczenia urządzeń produkcyjnych i nie może być zastąpiony zwykłym monitoringiem.

* Procesy zarządzania odzieżą w pomieszczeniach czystych powinny podlegać kwalifikacji.

Co zrobić z wiedzą o trendach w GMP?

Czy już teraz warto przygotowywać się do nowych zapisów draftu Aneksu 1? Z jednej strony jest to wciąż dopiero opinio­wany przez organizacje i zrzeszenia branżystów projekt prawa. Po wypracowaniu wspólnej wersji ostateczna treść może ulec zdecydowanym zmianom. Wdrażając proponowane rozwiąza­nia, wytwórnie ryzykują zmarnowanymi zasobami i być może stwierdzonymi niezgodnościami z aktualnym prawem. Jednym z rozwiązań jest więc poczekanie na zakończenie procesu legislacyjnego nowelizującego Aneks 1.

Drugą możliwością jest wdrażanie niektórych rozwiązań już teraz. Na pewno nie tych sprzecznych z obowiązującym prawem. Natomiast warto wziąć pod uwagę ewolucyjną zmianę dokumentów SZJ (i co za tym idzie praktyk w wytwórni) już teraz. Podczas przeglądów i nowelizacji wynikających z innych potrzeb można opracowywać procedury zgodne zarówno z ak­tualnym prawem, jak i nowym draftem Aneksu 1. Wygodnym narzędziem do zapanowania nad całym procesem dostosowy­wania wytwórni może być tzw. „Traceability matrix”, gdzie każdemu wymogowi prawnemu przypisane będą działania systemowe, organizacyjne i sprzętowe. Pozwoliłoby to ocenić zgodność SZJ wytwórni z proponowanym nowym prawem oraz ocenić skalę ewentualnych prac, dostosowując się do nowych wytycznych. Warto być świadomym prawdopodobnych zmian prawnych zwłaszcza przed inwestycjami (planowanymi na kilkanaście lub kilkadziesiąt lat) oraz kwalifikacjami nowych obszarów. Zgodne zarówno z obowiązującymi wymaganiami, jak i proponowanymi zmianami prawnymi, inwestycje pozwolą uniknąć, np. powtarzania kwalifikacji. Ryzykiem takiego podej­ścia jest zaangażowanie zasobów ludzkich i finansowych, mimo braku formalnego wymagania. Zyskiem może być rozłożenie w czasie rewolucji w SZJ i optymalizacja inwestycji.

Aneks 1 jest nowelizowany. Lista organizacji, które obec­nie komentują treść draftu, robi wrażenie i daje nadzieję, że finalna treść nowego aktu prawnego będzie precyzyjna i zrozumiała dla wytwórców. Nie wiadomo, kiedy dokładnie nowe przepisy wejdą w życie, ale dobrze już teraz zaintere­sować się nimi. Bez względu na to, czy wytwórnia już teraz zacznie wdrażać elementy propozycji prawa, czy poczeka do zmian prawnych, warto już dziś mieć świadomość najpraw­dopodobniejszych zmian legislacyjnych, które będą miały miejsce w niedalekiej przyszłości.

Autor: Grzegorz Suwała, Specjalista ds. walidacji w eConsulting