Zwiększone ryzyko śmierci

Aprotynina, znana jako produkowany niegdyś przez Bayer lek Trasylol, stosowana była w celu redukcji krwawienia podczas skomplikowanych operacji serca czy wątroby. Po raz pierwszy wyizolowano ją z gruczołów przyusznych krowy w 1930 r., późnej jako samodzielny inhibitor trypsyny – z trzustki bydlęcej (1936 r.), a w 1964 r. z płuc bydlęcych. Początkowo wykorzystywano ją w leczeniu ostrego zapalenia trzustki, a szeroko stosowana w poważnych zabiegach chirurgicznych zaczęła być w latach 60. ubiegłego wieku. Jednak już w latach 80. zaczęły pojawiać się pierwsze wątpliwości związane z lekiem. Mówiono m.in. o szkodliwym działaniu aprotyniny na pracę nerek.

W 2006 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) obwiniła Bayer za nieujawnienie badań, zgodnie z którymi aprotynina miałaby nieść zwiększone ryzyko zgonu. Informację o przeprowadzonym badaniu miał do FDA przekazać jeden z zaangażowanych w nie naukowców. Jeszcze w tym samym roku FDA zaleciła lekarzom, by ograniczyli stosowanie Trasylolu do tych sytuacji, w których korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Rok później Agencja poinformowała, że wstępne wyniki badań sugerują, iż w porównaniu z innymi lekami antyfibrynolitycznymi aprotynina zwiększa ryzyko śmiertelności. Jak wskazywały wówczas media, do czasu pojawienia się wątpliwości wokół aprotyniny, Bayer prowadził szerokie i agresywne działania marketingowe dotyczące leku. W efekcie Trasylol stosowany był w 1/3 wszystkich operacji pomostowania serca w Ameryce. Tylko w III kwartale 2007 roku globalne przychody ze sprzedaży Trasylolu wyniosły 93 mln euro, z czego 63 mln to dystrybucja w USA. Koncernowi, ale także FDA, zarzucano, że od momentu pojawienia się pierwszych informacji o zagrożeniu do wycofania leku ze sprzedaży minęły aż dwa lata.

Przerwane badania

Działanie Trasylolu poddawane było wielu badaniom. Jedno z nich, w 2006 r., na ponad 5 tysiącach pacjentów z 17 krajów, przeprowadzić miał dr Dennis Mangano z San Franscisco. Jak później mówił – wyniki badania pokazały ważny związek między stosowaniem Trasylolu a niewydolnością nerek wymagającą dializy. Wykazały też tendencję zwiększonej śmiertelności w szpitalu w przypadku pacjentów, którzy otrzymali lek. W odpowiedzi na nie Bayer przeprowadził własną próbę na 70 tysiącach pacjentów, których wyniki miały okazać się zbieżne z uzyskanymi przez dr. Dennisa Mangano. Jak jednak wskazuje opisujące wtedy szeroko temat CBS News, Bayer nie wyjawił przed FDA faktu przeprowadzenia badań. Rok później własne badania leku przeprowadziła grupa kanadyjskich naukowców. Zgodnie z nimi stosowanie aprotyniny zwiększa ryzyko zgonu o 50%. Około 6% pacjentów, którzy otrzymali aprotyninę, zmarło w ciągu 30 dni od operacji (w porównaniu do 4% pacjentów, którzy otrzymali tranexamic lub aminocaproic). Ze względu na wysoką śmiertelność pacjentów badania przerwano. To wystarczyło, by Niemcy zakazały sprzedaży Trasylolu, a Bayer pod naciskiem Federalnego Instytutu Leków i Urządzeń Medycznych (BfArM) i FDA zdecydował  o czasowym wstrzymaniu globalnej sprzedaż leku. Dr Dennis Mangano wyliczał, że gdyby lek został wycofany z rynku zaraz po przeprowadzonym przez niego badaniu, śmierci mogłoby uniknąć ok. 22 tysięcy pacjentów. Koszt aprotyniny przed wycofaniem ze sprzedaży wahał się między 1,2 a 1,5 tys. USD w porównaniu do ok. 150 USD za tranexamic i aminocaproic.

Niewiarygodne wyniki

Cztery lata później Nordic Group podpisała porozumienie, na mocy którego przejęła od Bayer Trasylol na całym świecie, z wyłączeniem Stanów Zjednoczonych. W tym samym (2012) roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków zalecił przywrócenie do obrotu aprotyniny w Unii Europejskiej. Komitet deklarował, że wzięto pod uwagę pełny przegląd korzyści i zagrożeń związanych ze wszystkimi lekami antyfibrynolitycznymi, w którym wykazano, że wyniki badania, na którym oparto wstrzymanie sprzedaży aprotyniny, były niewiarygodne. Przegląd, o którym mowa, wykonano w 2010 roku. Ponowna ocena obejmowała analizę badań obserwacyjnych, w których związek między stosowaniem aprotyniny a zwiększoną śmiertelnością odnotowano w niektórych nierandomizowanych badaniach obserwacyjnych (m.in. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchok 2008, Shaw 2008), podczas gdy w innych badaniach nierandomizowanych nie odnotowano takiego związku (np. Mangano 2006, Coleman 2007, Ngaage 2008). W badaniach tych aprotyninę podawano zwykle pacjentom, którzy mieli więcej czynników ryzyka zwiększonej śmiertelności przed zabiegiem niż pacjenci w innych grupach leczenia.

Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych wskazuje, że większość badań nie uwzględniała w wystarczającym stopniu tych podstawowych różnic w czynnikach ryzyka, a wpływ tych czynników na wyniki nie jest znany. W związku z tym interpretacja wyników badań obserwacyjnych jest ograniczona, a związek między stosowaniem aprotyniny a zwiększoną śmiertelnością nie może zostać dowiedziony ani obalony. CHMP zalecił kilka zmian w informacjach o produkcie i zniesienie zawieszenia ważności pozwolenia wiążącego się z brakiem aprotyniny na rynku. Zawieszenie ważności pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Trasylolu KE zniosła 18 września 2013 r.

Korzyści i ryzyka

Regulatorzy, w trosce o bezpieczeństwo pacjentów, zdecydowali o utworzeniu specjalnego rejestru, w którym znajdują się informacje o wszystkich chorych, u których zastosowano aprotyninę w ośrodkach kardiochirurgicznych w Europie. Informacje dostępne w rejestrze mają zapewnić właściwy profil bezpieczeństwa stosowania aprotyniny po jej powrocie na rynek w krajach UE. Trasylol jest już od tego roku dostępny także w Polsce.

Aktualnym wskazaniem do profilaktycznego stosowania aprotyniny jest potrzeba zmniejszenie utraty krwi oraz zmniejszenia ilości krwi potrzebnej do przetoczenia u pacjentów dorosłych, którzy są w grupie wysokiego ryzyka dużej utraty krwi, poddawanych izolowanemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego (tzn. zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego niepowiązanego z innym zabiegiem kardiochirurgicznym). Jak czytamy w komunikacie URPL – aprotyninę należy stosować wyłącznie po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka oraz wzięciu pod uwagę dostępności innych alternatywnych metod leczenia.