Opracowanie i wdrożenie własnej metody biotechnologicznej do wytworzenia leku biopodobnego (biologicznego) jest o wiele trudniejsze, niż odtworzenie syntetycznego leku małocząsteczkowego. Firmy, które chcą wprowadzić na rynek lek biopodobny muszą zaprojektować i wdrożyć technologię wytwarzania danego produktu biologicznego na skalę przemysłową. Technologia ta w założeniu może znacznie różnić się od tej stosowanej przez wytwórcę biologicznego leku referencyjnego, ale jednocześnie musi spełniać bardzo rygorystyczne standardy jakościowe. Ze względu na skomplikowane metody wytwarzania leków biologicznych (z wykorzystaniem drobnoustrojów z odpowiednio zmodyfi kowanym materiałem genetycznym lub oparte na tkankach zwierzęcych czy roślinnych), możliwe są pewne różnice w budowie leków biopodobnych względem oryginalnych odpowiedników. Mogą one dotyczyć niewielkich odrębności w budowie cząsteczki (konformacji przestrzennej), stopnia czystości produktu, czy zawartości poszczególnych izoform, co finalnie może przełożyć się na aktywność biologiczną, a tym samym na skuteczność leku oraz na jej immunogenność, czyli bezpieczeństwo dla stosujących go pacjentów.

 

Należy podkreślić, że różnice te są nieodzowną i naturalną cechą procesu wytwarzaniu leków biologicznych i mogą dotyczyć nawet poszczególnych serii produkcyjnych tego samego leku biologicznego (oryginalnego i biopodobnego w tym samym stopniu). Ze względu na fakt istnienia tych różnic, podstawowym warunkiem dopuszczenia produktu biopodobnego do powszechnego użytku jest udowodnienie jego biopodobieństwa (biosimilarity) w stosunku do leku referencyjnego, a nie biorównoważności (bioequivalence), która jest wymagana przy dopuszczaniu do obrotu małocząsteczkowych leków generycznych.

 

Biopodobieństwo z definicji oznacza udowodnione podobieństwo z produktem referencyjnym w zakresie:

• budowy cząsteczki np. w przypadku białek - konformacji przestrzennej oraz składu i kolejności reszt aminokwasowych,

• charakterystyki jakościowej (obecności ewentualnych zanieczyszczeń, zastosowanych substancji pomocniczych itp.),

• bezpieczeństwa stosowania u ludzi,

• skuteczności klinicznej,

• biologicznej aktywności (mierzonej in vitro lub czasem in vivo bądź ex vivo) oraz parametrami farmakodynamicznymi.

 

Ogólna strategia udowodnienia biopodobieństwa powinna przedstawiać się następująco:

1. Badania in vitro:

• w zakresie budowy cząsteczki (np. sprawdzenie czy sekwencja aminokwasów jest identyczna w stosunku do produktu referencyjnego), 

• udowodnienie metodami analitycznymi porównywalności fizykochemicznej obu produktów,
• zbadanie farmakologii nowego leku metodą in vitro.
2. Badanie in vivo:
• przeprowadzenie badania farmakokinetycznego produktu na zwierzętach,
• badania toksykologiczne.
3. Badania kliniczne I fazy:
• zbadanie farmakokinetyki oraz farmakodynamiki u zdrowych ludzi
4. Badania kliniczne III fazy
• badania mające na celu wykazanie bezpieczeństwa (w tym immunogenności) i skuteczności w docelowej populacji pacjentów.

 

Należy wziąć pod uwagę fakt, że każda z dostępnych grup referencyjnych produktów biologicznych ma swoją specyfikę (ze względu na budowę molekuły, historię jej rozwoju, czy dane napływające z rynku od czasu wprowadzenia jej do obrotu) i planowana ścieżka rozwoju różnych produktów biopodobnych będzie odmienna. Warto również podkreślić, że ze względu na nieustanny rozwój technologiczny w przemyśle biotechnologicznym, prawdopodobne jest zaistnienie sytuacji, kiedy nowoopracowany lek biopodobny będzie w jakimś istotnym klinicznie aspekcie działał korzystniej od produktu referencyjnego (tzw. biobetter drug).

 

 

W przypadku niektórych grup produktów biologicznych (jak np. heparyn drobnocząsteczkowych w Stanach Zjednoczonych), kiedy na bazie szczegółowej analizy jakościowej udowodnione zostało biopodobieństwo względem leku referencyjnego, rozwój kliniczny produktu biopodobnego rejestrowanego np. na terenie USA może zostać całkowicie pominięty. Taka możliwość skróconej ścieżki rozwoju wraz z kryteriami udowodnienia biopodobieństwa jest swoiście regulowane przez wytyczne agencji rejestracyjnych (EMA, FDA) dla poszczególnych grup leków biologicznych. W przypadku niektórych grup produktów, przeprowadzenie badań klinicznych jest jednak rutynowo wymagane. Obejmują one albo wyłącznie badanie farmakodynamiki i farmakokinetyki (I faza) z udziałem zdrowych ochotników, albo również większe badania III fazy na docelowej populacji osób chorych. Zarówno europejska jak i amerykańska agencja rejestracyjna wydały oraz wciąż aktualizują swoje wytyczne, dostępne na stronach internetowych tychże instytucji. Wytyczne te określają odrębne wymogi rozwoju klinicznego dla poszczególnych grup terapeutycznych produktów biologicznych, przedstawiając m.in. jaki charakter oraz punkty końcowe mają mieć te badania. Są to w głównej mierze badania bezpieczeństwa (ocena), ale również mogą mieć charakter badań skuteczności. 

 

Badania immunogenności ukierunkowane są zazwyczaj na porównanie poziomów przeciwciał wytwarzanych przez organizm przeciwko lekowi biopodobnemu, w porównaniu do produktu referencyjnego. Dzieje się tak nawet w wypadku, kiedy bezpośrednie przełożenie tych poziomów na efekty kliniczne (bezpieczeństwo, skuteczność) nie jest wyraźne dla danej grupy produktów biologicznych (np. insuliny). Badania skuteczności natomiast nie mają zazwyczaj na celu wykazania skuteczności w oparciu o twarde punkty końcowe określone dla konkretnej jednostki chorobowej, co ma miejsce w trakcie rozwoju produktu referencyjnego, ale służą potwierdzeniu w oparciu o tzw. zastępcze punkty końcowe (markery biochemiczne itp.) oraz mają charakter porównawczy wobec leku referencyjnego.

 

Wytyczne EMA zawierają podstawowe wymogi dotyczące rozwoju klinicznego poszczególnych grup leków biologicznych, w tym zalecaną metodologię badań i obecnie dostępne są dla następujących grup produktów:
• przeciwciał monoklonalnych,
• interferonów alfa i beta,
• hormonu wzrostu,
• hormonu folikulootropowego (FSH),
• insulin,
• erytropoetyn,
• heparyn małocząsteczkowych,
• czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

 

W praktyce, w trakcie rozwoju leków biopodobnych, sponsorzy badań mają możliwość konsultacji z ekspertami Europejskiej Agencji Leków, których wiedza i poglądy ewoluują wraz z nowymi wynikami badań naukowych. Przykładowo, w Europie do niedawna w rozwoju biopodobnych insulin konieczne było przeprowadzenie badań bezpieczeństwa (immunogenności), jednak najnowsza wersja wytycznej EMA mówi o możliwości pominięcia takiego badania, kiedy wyniki badań in vitro (właściwości fizykochemiczne, charakterystyka bioanalityczna i jakościowa przy zastosowaniu najlepszych dostępnych metod) wraz z badaniami farmakodynamiki/farmakokinetyki nowego produktu będą jednoznacznie udowadniały biopodobieństwo względem leku referencyjnego. Wytyczne amerykańskie (FDA) z kolei, również zakładają możliwość różnych podejść do zakresu rozwoju klinicznego dla leków biopodobnych, rozróżniając formalnie cztery stopnie biopodobieństwa, z których najwyższy określa się jako fingerprint-like similarity.

 

Jako kluczową barierę w sprawnym prowadzeniu badań klinicznych leków biopodobnych na skalę globalną, wymienia się zazwyczaj kwestię dostępności (w odpowiedniej ilości) produktu referencyjnego w poszczególnych krajach i regionach. Produkt taki, nawet w przypadku, gdy jest dopuszczony do obrotu przez jeden ogólnoświatowy koncern, może być w różnych częściach globu formalnie innym lekiem, nie tylko z innym producentem (np. podmiotem odpowiedzialnym umiejscowionym w UE albo USA), odmienną nazwą handlową, ale przede wszystkim wytwarzany może być w innym zakładzie i pochodzić może z innej serii (a tym samym może skutkować różnicami w jego charakterystyce i potencjalnym działaniu immunogennym). Z tego względu, regułą badań klinicznych tych produktów była konieczność porównywania leku biopodobnego z lekiem referencyjnym, dostarczanym z różnych rynków. Powodowało to jednak utrudnienia (nie mówiąc o wzroście kosztów) w przeprowadzaniu badań globalnych, w których z zasady produkt porównawczy powinien być jeden. Z tego powodu w ostatnich latach zarówno EMA, jak i FDA zbliżyły swoje stanowiska, dopuszczając wzajemnie, aczkolwiek pod pewnymi warunkami, możliwość zastosowania leku z tylko jednego regionu do badania obejmującego oba rynki (amerykański i europejski).

 

Dodatkową cechą badań porównawczych produktów biopodobnych
jest trudność ich zaślepienia, ze względu na to, że zarówno leki referencyjne jak i biopodobne są najczęściej dopuszczane wraz z konkretnym systemem do ich podawania (np. w przypadku insulin jest to jednorazowy pen). Z tego względu, duża część badań porównawczych produktów biopodobnych przeprowadzana jest bez zaślepienia. Zdarza się, że kwestię zaślepienia badania klinicznego 
rozwiązuje się poprzez wydzielenie części zespołu badawczego
i monitorującego, którzy mają podczas badania dostęp do informacji niezaślepionych (czyli wiedzą, który z porównywanych produktów jest podawany któremu pacjentowi), z zastrzeżeniem, że muszą ściśle przestrzegać zasady nieprzekazywania tychże informacji pozostałemu personelowi biorącemu udział w badaniu (tzw. zespołowi „zaślepionemu”). 

 

Ze względu na stale wygasające patenty referencyjnych leków biologicznych, leki biopodobne to już nie przyszłość medycyny, a teraźniejszość. Do 2020 roku patent straci aż 20 produktów, a ich sprzedaż globalna szacowana jest obecnie na 20 miliardów dolarów rocznie. Zyskają nie tylko producenci leków biopodobnych, ale przede wszystkim pacjenci, gdyż wprowadzenie takiego produktu na rynek niesie ze sobą ok. 30% niższą cenę, a tym samym ich zwiększoną dostępność dla pacjentów. Przykładowo, biopodobna insulina glarginowa Abasaglar, która we wrześniu 2015 roku weszła na listę refundacyjną, jest dla pacjenta tańsza o 36% za opakowanie (38,58 zł) w stosunku do jej leku referencyjnego Lantus. Ponadto Narodowy Fundusz Zdrowia zaoszczędzone środki będzie mógł przeznaczyć na pacjentów z innymi jednostkami chorobowymi.