W takich wypadkach jedyną metodą na skuteczne leczenie jest „dodanie” pacjentowi aktywności brakującego białka poprzez np. terapię genową lub skorygowanie aktywności zmutowanych genów, w celu przywrócenia naturalnych mechanizmów ich regulacji. Nowe podejście do terapii może stać się obiecujące w leczeniu chorób, dla których obecnie nie ma alternatywnych możliwości terapeutycznych. Obecnie taką nową kategoria produktów leczniczych wytwarzanych w oparciu o terapię genową, somatyczną terapię komórkową bądź inżynierię tkankową są produkty ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products), o których w dalszym ciągu duży procent osób związanych ze służbą zdrowia nie słyszało, bądź ma o niej mylne wyobrażenie.
Zgodnie z funkcjonującym wUnii Europejskiej art. 2 rozporządzenia Parlamentu Europejskiego nr 1394/2007 z dnia 13 listopada 2007 roku dotyczącego produktów terapii zaawansowanej wyróżnia się podział ATMP na 3 klasy: produkty lecznicze terapii genowej, produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej oraz produkty inżynierii tkankowej (dodatkowo zdefiniowano także produkty lecznicze skojarzonej terapii zaawansowanej, gdy produkt leczniczy zawiera w sobie, jako jego integralną część, jeden lub więcej wyrobów medycznych). Określa się, że każdy biologiczny produkt leczniczy zawierający bądź składający się z komórek lub tkanek, które zostały poddane manipulacji uznanej za znaczącą lub, których podstawowa funkcja uległa zmianie, spełnia kryteria produktu terapii zaawansowanej jeżeli jednocześnie jest stosowany u ludzi w celu leczenia, zapobiegania chorobom lub ich diagnozowania..
Produkty terapii genowej
Produkty terapii genowej to z definicji leki biologiczne zawierające lub składające się z rekombinowanego kwasu nukleinowego stosowane lub podawane ludziom w celu regulacji, naprawy, zastąpienia, dodania lub usunięcia sekwencji genetycznej. Efekty terapeutyczne, profilaktyczne lub diagnostyczne wiążą się bezpośrednio z zawartą w leku sekwencją rekombinowanego kwasu nukleinowego bądź z produktem ekspresji genetycznej tej sekwencji. W praktyce obecnie znaczenie mają leki kompensujące braki białek enzymatycznych czego przykładem jest produkt Glybera zawierający jako substancję czynną typarwowek alipogenu z wariantem LPLS447X genu ludzkiej lipazy lipoproteinowej. Ma on zastosowanie w leczeniu pacjentów z genetycznym rozpoznaniem rodzinnego niedoboru LPL, cierpiących z powodu ciężkich bądź wielokrotnych napadów zapalenia trzustki mimo stosowania diety niskotłuszczowej.
Produkty lecznicze somatycznej terapii komórkowej
To leki biologiczne zawierające lub składające się z komórek lub tkanek, które poddano znaczącej manipulacji w celu zmiany ich charakterystyki biologicznej, funkcji fizjologicznych lub właściwości strukturalnych istotnych dla zmierzonego kliniczne zastosowania, lub z komórek lub tkanek, które nie są przeznaczone do tych samych podstawowych funkcji u biorcy co u dawcy. Przykładem jest produkt Provenge zawierający autologiczne komórki krwi obwodowej aktywowane kwaśną fosfatazą sterczową- jest to czynnik, który stymuluje tworzenie kolonii granulocytów oraz makrofagów. Lek ten zastosowanie ma w leczeniu mężczyzn z bezobjawowym bądź skąpoobjawowym, opornym na kastrację nowotworem gruczołu krokowego, u których nie ma wskazań do chemioterapii.
Produkty inżynierii tkankowej
Produkt inżynierii tkankowej to lek biologiczny zawierający zmodyfikowane komórki bądź tkanki lub składający się z takich komórek bądź tkanek oraz posiada właściwości regeneracji, naprawy lub zastępowania tkanki ludzkiej i jest stosowany lub podawany ludziom w takim celu. Takie produkty mogą zawierać komórki bądź tkanki pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego albo pochodzić z obu tych źródeł. Komórki i tkanki mogą być żywotne lub niewyżwotne oraz zawierać dodatkowe substancje, takie jak produkty komórkowe, biomolekuły, biomateriały, substancje chemiczne, podłoża lub matryce. Przykłademjest lek ChondroCelect w postaci zdolnych do życia, autologicznych komórek chrząstki zawierających specyficzne białka markerowe (namnożone ex vivo). Stosowany jest w odbudowie pojedynczych objawowych uszkodzeń chrząstki kłykcia udowego stawu kolanowego u osób dorosłych.
Autologiczne ATMP
W przypadku produktów autologicznych mieszczących się w klasie produktów inżynierii tkankowej, komórki lub tkanki pobierane są bezpośrednio od pacjenta, a następnie po przeprowadzeniu ich manipulacji bądź namnażania, wprowadzane są z powrotem do tego samego organizmu. Pobrany materiał wyjściowy różni się u każdego pacjenta przez co proces wytwarzania takich produktów ma szczególne cechy w porównaniu do procesów produkcyjnych innych leków. Wartym uwagi jest fakt, że nie wszystkie produkty autologiczne wiążą się z tymi samymi wyzwaniami dotyczącymi samego procesu wytwarzania. Obecnie w tej kwestii możemy wyróżnić dwa różniące się scenariusze- pierwszy zakłada pobranie materiału od pacjenta, po czym następuje jego transport do przedsiębiorstwa farmaceutycznego zajmującego się jego obróbką i końcowy produkt z powrotem przywożony jest do szpitala w celu jego aplikacji do organizmu tego samego pacjenta (ChondroCelect, MACI, Provenge). Drugi scenariusz przewiduje pobranie komórek lub tkanki od pacjenta które poddawane są manipulacji na miejscu, w szpitalu (np. przy pomocy specjalistycznych wyrobów medycznych opracowanych do takich celów), a następnie ponownie wprowadzane/wstrzykiwane temu samemu pacjentowi.
Na podstawie powyższych definicji należy zaznaczyć, że w przypadku ATMP, klasyfikacja produktu jest jednocześnie zależna od samego leku (znaczna manipulacja) oraz od jego zastosowania (zmiana pełnionej funkcji). W art. 17 rozporządzenia 1394/2007 przewidziana została możliwość wystąpienia do Komitetu ds. Terapii Zaawansowanych (CAT) przy Europejskiej Agencji Leków (EMA) z wnioskiem o bezpłatną rekomendację dotyczącą klasyfikacji produktów na bazie genów, komórek bądź tkanek. Agencja po konsultacji z ww. Komisją w terminie 60 dni zobowiązana jest wydać uznawaną w całej Unii opinię czy dany produkt odpowiadana na gruncie naukowym definicji ATMP przy jednoczesnym zastrzeżeniu, że wydana opinia nie przesądza o wydaniu bądź nie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danego preparatu.
Trudności w dopuszczaniu do obrotu
Produkty ATMP, jako produkty biotechnologiczne, rejestrowane są w Europie w procedurze centralnej, a więc zostają dopuszczone do obrotu na terenie wszystkich państw członkowskich Unii Europejskiej. Należy podkreślić, że obecnie podstawę rozporządzenia ATMP stanowią procedury, koncepcje i wymogi, które opracowane zostały w odniesieniu do produktów leczniczych na bazie substancji chemicznych. Problem stanowi fakt, że właściwości ATMP w znacznym stopniu mogą się od siebie różnić. Dodatkowo, w przeciwieństwie do badań w zakresie leków wytwarzanych na bazie substancji chemicznych prowadzonych przed duże koncerny farmaceutyczne, badania w zakresie terapii zaawansowanych są w przeważającej większości przeprowadzane przez środowiska naukowe, organizacje niekomercyjne i MŚP (Małe i Średnie Przedsiębiorstwa), które posiadają ograniczone zasoby finansowe (opłaty za złożenie dokumentacji mogą wynosić nawet 250 tysięcy Euro) i często nie są objęte systemem regulacyjnym normującym rynek produktów leczniczych. W dyrektywie Komisji 2009/120/WE przewidziano wymogi w zakresie informacji, które wnioskodawcy muszą przedstawiać przy składaniu wniosków o dopuszczenie do obrotu danego ATMP. Powyższa dyrektywa przewiduje również możliwość zastosowania podejścia opartego na analizie ryzyka mającego na celu określenie zakresu danych dotyczących jakości oraz danych nieklinicznych i klinicznych.
Względy etyczne
Ze względu na pochodzenie produktów ATMP (wytwarzanie oparte jest na ludzkich genach, komórkach i tkankach), ich zastosowanie budzi wśród społeczeństwa wiele obaw natury etycznej. Obejmują one swoim zakresem bardzo szerokie spektrum, począwszy od kwestii klonowania ludzi czy badań na embrionalnych komórkach macierzystych, kończąc na mniej popularnych dotyczących chimerów. Przyczyną kontrowersji związanych z ATMP jest brak jednolitego prawa, które jasno określałoby różnice między ciałem człowieka, a jego elementami i produktami pochodzącymi od nich lub je zawierających. Ważnym aspektem w poruszanej dyskusji są z jednej strony możliwości jakie dają preparaty ATMP, a z drugiej nierozstrzygnięte fundamentalne pytania natury etycznej związane z określeniem człowieczeństwa, integralności i moralności. Wydaje się, że kluczowym i nierozstrzygniętym dylematem jest wybór pomiędzy: obowiązkiem zapobiegania i przynoszenia ulgi w cierpieniu, a obowiązkiem poszanowania wartości życia oraz ciała ludzkiego.
Wnioski
Pewnym jest, że ATMP może przynieść znaczne korzyści pacjentom i ze względu na szerokie spektrum możliwych zastosowań stanowi szansę dużego postępu w obszarze farmakologii. Do końca 2014 roku dopuszczone do obrotu w Unii Europejskiej zostały 4 produkty terapii zaawansowanej. W chwili obecnej dwa z nich są wciąż dostępne (ChondroCelect, oraz Glybera), jeden jest czasowo zawieszony w stosowaniu (MACI) ze względu na zamknięcie przez producenta uprawnionego do wytwarzania zakładu, a Provenge został wycofany z obrotu na terenie UE ze względów komercyjnych. Dzięki wyłączeniu szpitalnemu ich dostępność znacząco wzrosła. Należy jednak pamiętać, że nadal funkcjonuje wiele problemów i niewiadomych takich jak sposób pozbycia się wprowadzonego genu, w przypadku gdy jego ekspresja jest dla pacjenta niekorzystna lub jest jej poziom jest za wysoki i należy go obniżyć, problemów natury etycznej, czy ograniczony dostęp do tych terapii w związku z czym istotne jest wprowadzenie stosownych regulacji prawnych w celu uniknięcia jakichkolwiek nadużyć.
Autor: mgr Tomasz Sławeta, BioVirtus Research Site, absolwent Farmacji na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. Swoje zainteresowania naukowe pogłębiał podczas stypendium na Uniwersytecie Południowej Danii, gdzie napisał pracę magisterską analizując wpływ wprowadzania na rynek leków biopodobnych na gospodarkę lekową.
Artykuł powstał w oparciu o pracę dyplomową, pt. „ Rozwój produktu terapii zaawansowanej – wprowadzenie do obrotu”, której autorami są: Szymon Chefczyński, Maria Cieślikowska, Magdalena Noga, Agata Tereszkiewicz.
KOMENTARZE