Biotechnologia.pl: Czym są leki amorficzne? W jaki sposób się je otrzymuje?

Dr Katarzyna Grzybowska: Obecnie znakomita większość leków dostępnych na rynku farmaceutycznym produkowana jest w formie krystalicznej. Cząsteczki takich leków tworzą uporządkowaną strukturę we wszystkich trzech wymiarach przestrzennych, co sprawia, że są termodynamicznie stabilne i gwarantuje, że  właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej nie zmieniają się nawet w czasie jej kilkuletniego przechowywania. Jednak liczne badania wykazały, że lekarstwa w formie krystalicznej słabo rozpuszczają się w wodzie i w konsekwencji są kiepsko przyswajalne przez organizm ludzki. Z tego powodu konieczne jest stosowanie dużych dawek leków, aby osiągnąć oczekiwany efekt terapeutyczny, co z kolei może skutkować wystąpieniem niepożądanych efektów ubocznych.

Z tego powodu jednym z obecnie najbardziej ważkich problemów współczesnego przemysłu farmaceutycznego jest poprawienie biodostępności już istniejących lekarstw poprzez modyfikowanie ich własności fizykochemicznych. 

Istotną metodą znacząco poprawiającą biodostępność lekarstw jest przekształcanie ich formy krystalicznej do amorficznej. Leki posiadające strukturę amorficzną, są podobnie jak kryształy ciałami stałym, ale tworzące je cząsteczki nie wykazują dalekozasięgowego uporządkowania charakterystycznego dla kryształów, lecz są ułożone w sposób dość chaotyczny, bardziej zbliżony do tego, spotykanego w cieczach. Forma amorficzna wpływa na wzrost chemicznej reaktywności substancji leczniczej – co pozwala zmniejszyć dozowane dawki leku – a także powoduje, że czas wchłaniania z przewodu pokarmowego lekarstw jest o wiele krótszy niż w przypadku form krystalicznych tych substancji (jest to niezwykle ważne m.in. w przypadku leków przeciwbólowych, obniżających ciśnienie, itp.).

Jest wiele metod umożliwiających przekształcanie krystalicznej struktury leku do postaci amorficznej. Standardowym sposobem jest witryfikacja: najpierw formę krystaliczną leku podgrzewa się do odpowiednio wysokiej temperatury, tak by kryształ zamienić w ciecz, a następnie stopiony kryształ zostaje odpowiednio szybko przechłodzony, tak aby zarodki krystalizacji nie zdążyły się uformować i powstało ciało stałe z zachowaną nieuporządkowaną

 strukturą cieczy. Jednak warto podkreślić, że nie dla wszystkich lekarstw metoda witryfikacji może zostać zastosowana, ponieważ niektóre z nich (jak np. furosemid, ziprasidon) są substancjami nieodpornymi na wysokie temperatury i ich cząsteczki ulegają degradacji podczas topienia formy krystalicznej. Aby uniknąć termicznego rozkładu lekarstwa w naszym laboratorium stosujemy alternatywne metody amorfizacji jakimi są liofilizacja, czyli wymrażanie pod próżnią w bardzo niskich temperaturach (freeze-drying) lub mielenie substancji krystalicznej w młynku kriogenicznym w temperaturze ciekłego azotu (czyli w ok. -200 ^oC).

Pomimo wielu zalet lekarstwa amorficzne nie są doskonałymi układami, ponieważ z reguły nie są one stabilne termodynamicznie i podczas przechowywania mogą spontanicznie przekształcić się do postaci krystalicznej, tracąc przy tym pozytywne cechy lepszej biodostępności wynikające ze słabo uporządkowanej struktury. Dlatego dużym wyzwaniem dla wielu naukowców w tym grupy badawczej prof. 

Mariana Palucha jest poszukiwanie skutecznych metod, pozwalających na otrzymywanie stabilnych form amorficznych lekarstw odpornych na rekrystalizację i cechujących się bardzo dobrą biodostępnością.

 

Na rynku istnieją już preparaty o strukturze amorficznej.  Czym przewyższają inne leki?

Prof. dr hab. Marian Paluch:Tak, w ostatnich latach na rynku farmaceutycznym pojawiły się pierwsze amorficzne lekarstwa, np. lek przeciwastmatyczny Accolate® (zafirlukast), antybiotyk Ceftin® 

(cefuroximeaxetil) lub lek na nadciśnienie Accupril® (quinaprilhydrochloride). Zaletą lekarstw amorficznych jest zazwyczaj lepsza rozpuszczalność w wodzie, a co za tym idzie lepsza biodostępność. Na rynku farmaceutycznym pojawił się również lek o nazwie Lilly'sHumulin L®, który zawiera mieszaninę insuliny w postaci amorficznej i krystalicznej, po to aby w jednej dawce zapewnić natychmiastowe (forma amorficzna) i długoterminowe (forma krystaliczna) przyswajanie leku przez organizm.

 

Na czym dokładnie polega proces „ulepszania” istniejącego już bardzo długo na rynku leku Viagra?

Prof.dr hab. Marian Paluch: Viagra krystaliczna jest wchłaniana przez organizm jedynie w 40%. Liczymy na to, że dostępność biologiczna przygotowanego przez nas jej amorficznego odpowiednika będzie znacznie wyższa, tzn. że z tabletki lekarstwa amorficznego znacznie większa część substancji leczniczej wchłonie się do krążenia ogólnego pacjenta, a także zwiększy się szybkość wchłaniania tej substancji. Umożliwiłoby to szybsze osiągnięcie oczekiwanego efektu terapeutycznego przy zastosowaniu mniejszych dawek substancji aktywnej a więc i mniejszych tabletek.W naszym laboratorium udało się nam zamorfizować sildenafil poprzez witryfikację. Badania wykazały, że sildenafil nie ulega degradacji termicznej podczas topienia i witryfikacja jest bezpieczną metodą jego szklenia. Stwierdziliśmy także, że tak przygotowany sildenafil amorficzny nie wykazuje tendencji do rekrystalizacji przez minimum 6 miesięcy podczas jego przechowywania w temperaturz

e pokojowej i niskiej wilgotności, co jest obiecujące z punktu widzenia wprowadzenia go na rynek. Jednakże amorficzny sildenafil nie jest odporny na duże zmiany temperatury i podwyższoną wilgotność i w takich warunkach rekrystalizacja sildenafilu może zostać zainicjowana. Dlatego niezwykle ważne jest określenie optymalnych warunków przechowywania lekarstwa amorficznego.

 

Skąd pomysł i wybór właśnie tego leku?

Dr Katarzyna Grzybowska:W naszych pracach badawczych próbujemy poprawić biodostępność lekarstw na różne schorzenia. Wśród nich znalazły się antybiotyki, leki przeciwcukrzycowe, przeciwbólowe, na nadciśnienie, psychotropowe, przeciwgrzybiczne, przeciwnowotworowe, a także lekarstwa na zburzenia erekcji.

 

Czy proces produkcji Viagry amorficznej jest znacznie bardziej skomplikowany i kosztowny?

Dr Katarzyna Grzybowska: W warunkach laboratoryjnych przekształcenie formy krystalicznej sildenafilu do amorficznej nie jest ani skomplikowanie ani kosztowne. W opublikowanym niedawno artykule w czasopiśmie Molecular Pharmaceutics opisaliśmy, że amorficzny sildenafil można otrzymać poprzez witryfikację, a więc poprzez przechłodzenie stopionej krystalicznej formy lekarstwa. Nie ma konieczności użycia żadnych dodatkowych substancji, ani drogiej i skomplikowanej aparatury. Jednakże przejście ze skali laboratoryjnej na makro-skalę produkcyjną jest zazwyczaj skomplikowane i wymaga opracowania odpowiednich technologii

 

Jeśli okaże się że Viagra w postaci amorficznej rzeczywiście jest skuteczniejsza, jaka jest szansa i wymagana procedura aby mogła pojawić się na rynku?

Prof. dr hab. Marian Paluch: Zanim lekarstwo amorficzne zostanie wprowadzone na rynek farmaceutyczny będzie musiało zostać poddane dodatkowym badaniom dostępności farmaceutyczej, dostępności biologicznej oraz biorównoważności. Jeśli własności lekarstwa amorficznego będą znacząco odbiegać od własności jego krystalicznego odpowiednika wówczas może być konieczne przeprowadzanie badań klinicznych.

 

Czy Pana zespół badawczy pracuje również nad innymi lekami? Jakie są to badania i czym mogą zaowocować w przyszłości?

Prof. dr hab. Marian Paluch:W ramach naszych badań udało się nam przeprowadzić w stan amorficzny szereg ważnych z medycznego punktu widzenia substancji leczniczych. W wielu przypadkach ustaliliśmy, że forma amorficzna badanych przez nas lekarstw charakteryzuje się wysoką stabilnością fizyczną, a substancje aktywne w tego typu nieuporządkowanych strukturach wykazują znacznie lepszą rozpuszczalność (a w konsekwencji korzystniejszą biodostępność) w porównaniu z ich krystalicznymi odpowiednikami. Oto kilka najważniejszych przykładów, które zostały zarejestrowane jako zgłoszenia patentowe:

• indapamid (diuretyk stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego).
• tadalafil
• telmisartan (lekarstwo obniżające ciśnienie krwi)
• celekoksyb (niesteroidowy lek przeciwzapalny)

Wyniki prowadzonych przez nas badań nad stabilnością oraz metodami stabilizacji amorficznych form lekarstw spotkały się z dużym zainteresowaniem kilku firm farmaceutycznych, z którymi nawiązaliśmy współpracę naukowo-badawczą i mamy nadzieję, że to zaowocuje wdrożeniem do produkcji proponowanych przez nas rozwiązań.

 

Portal Biotechnologia.pl bardzo dziękuje za udzielenie wywiadu.

Rozmawiała Agata Lebiedowska