Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Zmodyfikowany TERT. Czy to szansa na długowieczność?
Zmodyfikowany TERT. Czy to szansa na długowieczność?
Jedna z teorii starzenia się organizmu powiązany jest ze skracaniem się telomerów. Są to struktury zlokalizowane na końcach chromosomów. Zabezpieczają je przed uszkodzeniem i niszczeniem. Badania dowodzą, iż zastosowanie modyfikowanego mRNA kodującego TERT zapewnia przejściowy wzrost aktywności telomerazy, co skutkuje wydłużeniem telomerów. Technika ta daje nadzieję na przyszłe zastosowanie w profilaktyce oraz terapii starzenia się organizmu, a także chorób genetycznych powiązanych z nadmiernym skracaniem telomerów.

Naukowcy na łamach czasopisma „The FASEB” zaprezentowali nową procedurę umożliwiającą wydłużenie telomerów. W przedstawionej pracy, zahamowanie skracania tych struktur możliwe jest dzięki zastosowaniu zmodyfikowanej cząsteczki mRNA kodującej TERT – katalityczne białko o aktywności odwrotnej transkryptazy (ang. telomere reverse transcriptase).Odkryli, iż wprowadzenie zmodyfikowanego mRNA do komórek fibroblastów oraz mioblastów zwiększa aktywność telomerazy.  Przyczynia się to do wydłużenia telomerów i zahamowania tym samym procesu starzenia.

Telomery stanowią struktury zlokalizowane na końcach chromosomów (nie kodują żadnych cząsteczek), zabezpieczają przed ich niszczeniem oraz  niekontrolowanym łączeniem. Struktury te  zapewniają stabilizację materiału genetycznego, umożliwiając prawidłową replikację. Telomer zbudowany jest z kilku tysięcy zasad nukleinowych oraz powiązanych z nimi białek. W przypadku cząsteczki charakterystycznej dla człowieka,  ma niezmienną strukturę zbudowaną z powtarzających się nukleotydów: TTAGGG (długość: 5-15 kb). Obecność kompleksu białkowego zapewnia tworzenie struktury przestrzennej (wewnętrzne wiązania) w postaci pętli T i D.

Podczas każdorazowego powielenia materiału genetycznego dochodzi do procesu skracania telomerów. Powiązane jest to z działaniem polimerazy – enzymu niezbędnego do odtwarzania nowych nici materiału genetycznego. Cząsteczka ta działa wyłącznie w jednym kierunku 5’ – 3’ łańcucha DNA, zatem po odłączeniu startera nie ma możliwości powrotu oraz odbudowy końca 5’. Po każdym podziale komórkowym telomer staje się coraz krótszy. Jego obecność na końcach chromosomów zabezpiecza jednak przed niekontrolowanym usuwaniem części kodujących poszczególne geny i zachowuje ich aktywność. Jednakże telomery mają ograniczoną długość, która wystarcza na pewną liczbę podziałów. Określana jest ona mianem limitu Hayflicka. Po jego przekroczeniu telomery nie są w stanie tworzyć struktury podwójnej pętli zabezpieczającej końce chromosomu. Powstające w ten sposób wolne końce stanowią sygnał do rozpoczęcia procesu apoptozy komórek. Proces skracania telomerów jest jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za starzenie się organizmu.

Telomeraza stanowi enzym odpowiedzialny za rekonstrukcję telomerów. Składa się ona z podjednostki katalitycznej wykazującej  aktywność odwrotnej transkryptazy TERT,  matrycy RNA – TERC (ang. telomerase RNA component) oraz dyskeryny. Kompleks ten wiąże się do końca 3’ i dobudowuje terminalny odcinek. Telomeraza jest aktywna w komórkach intensywnie dzielących się podczas rozwoju embrionalnego oraz w komórkach macierzystych mających  zdolność do nieograniczonej liczby podziałów. W prawidłowo funkcjonujących komórkach somatycznych jej aktywność jest znikoma, natomiast wzrasta w przypadku większości nowotworów.

W omawianym badaniu naukowcy udowodnili, iż zastosowanie zmodyfikowanego mRNA kodującego TERT umożliwia przejściowy wzrost aktywności telomerazy w komórkach, a co za tym idzie wydłużenie telomerów. Po okresie ok. 24–48 godzin przy kolejnych podziałach komórkowych struktury te systematyczne ulegają skróceniu. Ponadto, autorzy wykazali w tym okresie opóźnienie ekspresji marketów starzenia oraz zwiększenie zdolności proliferacyjnej.

- Po transfekcji mRNA do komórki informacja genetyczna w nim zapisana zostaje przełożona na strukturę białka TERT – tłumaczy dr John Ramunas z Blau Lab, Stanford University. - Tworzy ono kompleks z innymi komponentami doprowadzając do powstania funkcjonalnej telomerazy zdolnej do wydłużania telomerów.  Zarówno cząsteczki mRNA jak i białka ulegają rozkładowi w czasie. Z tego powodu zwiększona aktywność telomerazy jest tylko przejściowa.  Opracowana metoda może w przyszłości znaleźć zastosowanie w przeciwdziałaniu oraz terapii chorób starzenia się. Może też być wykorzystana do leczenia  schorzeń genetycznych związanych  z nadmiernym skracaniem telomerów.

- Nasze odkrycie ma potencjalne zastosowanie terapeutyczne, ponieważ nadmierne skracanie telomerów jest jednym z mechanizmów zaangażowanych w starzenie się organizmu oraz rozwój chorób, w tym chorób serca, nowotworów, cukrzycy, jak również chorób genetycznych, np. niedokrwistości plastycznej – podsumowuje dr John Ramunas. -  Nasze laboratorium wykazało ostatnio, iż dystrofia mięśniowa Duchenne’a, oprócz genetycznie warunkowanego braku dystrofiny, spowodowana jest również zaburzeniem długości telomerów. Tak więc nasze podejście może okazać się przydatne w opóźnieniu, zapobieganiu lub leczeniu stanów i chorób powiązanych ze starzeniem się organizmu, jak i pewnych niszczycielskich i śmiertelnych chorób genetycznych. Nasze odkrycie ma również zastosowanie w technologii inżynierii tkankowej, w przypadku tworzenia modeli chorób, badania przesiewowego leków oraz w  medycynie regeneracyjnej do zwiększenia zdolności komórek do podziału bez ich unieśmiertelniania.

Źródła

1. “Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells” John Ramunas et al. FASEB Journal; 29, 2015.

2. http://learn.genetics.utah.edu/content/chromosomes/telomeres/

3. “Telomere Length Variations in Aging and Age-Related Diseases” Rizvi S, Raza ST, Mahdi F. Curr Aging Sci. 2015 Jan 22.

4. http://www4.utsouthwestern.edu/cellbio/shay-wright/intro/facts/sw_facts.html

KOMENTARZE
Newsletter