Tomasz Sznerch: Lipid Systems pracuje nad lekiem przeciwnowotworowym. Na jakim etapie badań jest spółka? Czy jest to faza badań laboratoryjnych, czy zwiększono już skalę badań?

Magdalena Przybyło: Jesteśmy na etapie podwyższenia skali przechodząc ze skali 5 - 200 ml do objętości 1-20l. Rozbudowaliśmy linię technologiczną o nowe elementy. Obecnie opracowana przez nas technologia pozwala otrzymywać preparat w ilościach liczonych w kilogramach. Idziemy zgodnie z harmonogramem.

Czyli przed Lipid Systems już tylko badania kliniczne?

MP: Jeszcze nie. Kolejnym etapem, który przygotowujemy już teraz będą testy stabilności naszego preparatu. Potrwają one około 12 miesięcy. Organizujemy też całą infrastrukturę produkcyjną, która umożliwi nam jeszcze większą skalę produkcji.

Nad jakim lekiem pracuje Lipid Systems?

MP: Jest to lek w Europie znany jako Cealyx. Lek stosowany w terapiach nowotworów piersi, jajnika i mięsaka Kaposiego. Substancję czynną w Caelyx stanowi cytotoksyczna doksorubicyna. My pracujemy nad liposomową formą doksorubicyny. Liposomowa postać tego leku jest względnie stara, bowiem pojawiła się w roku 1995 i została zarejestrowana w ramach przyspieszonych procedur, na które zezwoliła FDA. Od tamtego czasu doksorubicyna jest sprzedawana, a monopolistą jest Janssen-Cilag. Niedawna afera z brakiem leków dla pacjentów cierpiących na nowotwory dotyczyła właśnie doksorubicyny i Caelyxu. Ostatnio ciężko ją zakupić nawet w bezpośrednim eksporcie. Producenci API twierdzą, że będzie dostępna za rok w październiku.

Caelyx teraz jest już lekiem generycznym. W Lipid System, mówiąc prosto, ulepszacie Państwo ten lek z wykorzystaniem liposomów? Nowa technologia wytwarzania, czy udoskonalenie istniejącej?

MP: Mamy własną autorską technologię wytwarzania leku, który jest de facto generykiem. Ponieważ na świecie obecnie jest jeden producent liposomowej formy doksorubincyny, a producentów leków liposomowych, szczególnie w zaawansowanych zastosowaniach klinicznych jest mniej niż dziesięciu,  przyjąć można, że nano-leki (np. preparaty liposomowe), nawet będące w ścisłym znaczeniu tego pojęcia generykami nano-leków, uprzednio zarejestrowanych w Polsce i w innych krajach Unii Europejskiej, bez wątpienia cechować będzie wysoka innowacyjność. Jeżeli wszystko pójdzie zgodnie z planem i w przyszłości wprowadzimy już zarejestrowany lek na rynek, to będziemy pierwsi na świecie, bowiem jeszcze nigdzie nie pojawiły się „generyki liposomowe”. Coś takiego oficjalnie nie istnieje, przy czym w różnych opracowaniach można znaleźć takie określenia.

Marek Langner: Określenie generyk dotyczy substancji chemicznej. Czyli podsumowując w przypadku leku, nad którym pracuje Lipid Systems substancją czynną jest doksorubicyna zamknięta w otoczce  liposomowej.

Czy liposomów używa się jako nośników doksorubicyny?

MP: Tak, liposomy pełnią funkcję zintegrowanego nośnika dla doskorubicyny. Z reguły w farmacji nośnik to substancja pomocnicza. W przypadku standardowych substancji pomocniczych analiza chemiczna nie jest tak skomplikowana jak w przypadku liposomów. Substancje pomocnicze analizuje się głównie pod względem ich ilości na etapie procesu technologicznego, ewentualnie składu, natomiast w przypadku liposomowego nośnika leku niezbędne jest uzyskanie DMFu (DMF to dokument świadczący o jakości chemicznej substancji – przyp. red.) na każdy składnik liposomu. Stąd też pojawiają się czasem problemy choćby z dostawcami lipidu. Właściwie tylko jedna firma dostarcza lipidy z DMFem, a na świecie jest tylko trzech dostawców pegylowanych lipidów (PEG-czyli Glikol polietylenowy – przyp. red). W naszym przypadku ważny jest nie tylko skład chemiczny, ale także postać preparatu w skali nano tzn.  wymagane jest, aby wykazać, że kulka lipidowa zawiera w środku kryształ doksorubicyny, a na jej powierzchni znajduje się warstwa polimeru. Należy zmierzyć też stan polimeru na powierzchni kulki lipidowej. Są to pomiary technicznie niezmiernie trudne. W każdym razie liposomowe postacie leków to bardzo przyszłościowa dziedzina.

Analiza jakościowa też chyba nie należy do najprostszych zadań?

MP: Dokładna analiza fizykochemiczna jest istotna choćby do ustalenia czasu trwania leku w krwioobiegu.  To już jest wyższe stadium analityki. Nie wystarczą aparaty do HPLC, chromatografie gazowe, czy spektrometry masowe.

ML: Poza tym analityka jest niezmiernie złożona z punktu widzenia rejestracji i udokumentowania produkcji. Sam produkt wytwarza się szybko i dość łatwo, schody zaczynają się właśnie przy analityce wyrobu końcowego.

MP: FDA przygotowało coś co można nazwać draft guidance, który dotyczy liposomowych postaci doksorubicyny. Mieliśmy szczęście, bowiem okazało się, że w poradniku tym FDA opisuje metodologię postępowania z liposomową formą doksorubicyny dokładnie w taki sam sposób jak my sobie zaplanowaliśmy. Ich wytyczne nie różniły się od naszych, zatem idziemy dobrą drogą.

ML: To jest o tyle dobre, że wiemy już dokładnie jakie kryteria musimy spełnić przed przystąpieniem do badań klinicznych. Będziemy kładli szczególny nacisk na analizę fizykochemiczną, aby w trakcie badań klinicznych nie napotkać na nieprzewidziane trudności.

Zdjęcie historyczne dla spółki Lipid Systems, pochodzące z pierwszej fazy badań laboratoryjnych. Podczas ultrafiltracji praktycznie cała doksorubicyna przeszła w jednej linii z liposomami - czerowna frakcja na zdjęciu.

Ważna jest też chyba powtarzalność otrzymywanego preparatu?

ML: Zobowiązani jesteśmy do wykazania, że w każdym momencie mamy identyczny preparat, że średnica liposomu wynosi  100 nm, że polimer otaczający kulkę jest zawsze w takim samym stanie, że kryształ doksorubicyny ma określony stały kształt itp.

Prawo farmaceutyczne wymaga wykazania, że jesteśmy w stanie wytworzyć w standardach GMP trzy identyczne serie produkcyjne, które będą powtarzalne i tożsame ze sobą oraz z oryginalnym preparatem. Dopiero wtedy dostajemy zielone światło do badań klinicznych.

Czy dotychczasowe wyniki badań są satysfakcjonujące?

MP: 99,9% doksorubicyny zamykamy w liposomach więc wyniki są zadowalające.

Dlaczego wybraliście Państwo akurat liposomy, a nie np. nanocząstki żelazowe, które też mogą służyć jako nośniki leków?

MP: Przede wszystkim dlatego, że nanocząstki nie są zarejestrowane, a więc nie są dopuszczone do użytkowania u ludzi, a zanim to zostanie zrobione jeszcze trochę czasu minie.

ML: Mówiąc wprost – nasz projekt jest projektem biznesowym a nie stricte naukowym. Jeżeli chcemy robić nowy preparat to musi on mieć jakieś wskazania - kulki żelazowe nie mają wskazania. Jeżeli chcemy wprowadzić na rynek nowy preparat, to każdy ze składników tego preparatu musi być dopuszczony do użytku, bądź zarejestrowany. Całość takiego procesu to optymistycznie oceniając około 12 lat i koszt 500 mln dolarów. My mając zaawansowany naukowo i technologicznie preparat, który jest generykiem spodziewamy się 3 – 4 lat pracy związanej z rejestracją leku i około kilku mln PLN wydatków związanych z jego rejestracją. Czyli naukowo pozostajemy na najwyższej półce, a biznesowo projekt jest opłacalny. Proces rejestracji jest szybszy, bowiem ktoś już kiedyś zbadał doksorubicynę, więc mamy pewność, że preparat będzie działać. Po trzecie łatwiej jest spodziewać się zwrotu kosztów w postaci przewidywalnych zysków. No i mamy możliwość zbudowania sobie odpowiedniego zaplecza technicznego. W przypadku kulek żelazowych to wszystko, patrząc pod kątem biznesowym, w polskich warunkach jest praktycznie niemożliwe do wykonania.

Czy Lipid System jest spółką innowacyjną? Czym dla Państwa jest innowacyjność?

ML: Jeżeli efekty naszych badań w postaci publikacji czy patentu można wprowadzić do domeny publicznej to z pewnością jesteśmy innowacyjni.

MP: Co więcej w całej Europie nie ma miejsca wytwarzania liposomowej postaci doksorubicyny. W Polsce na pewno jesteśmy innowacyjni. Znamy wszystkich producentów liposomowych postaci leków do iniekcji. Największe ośrodki znajdują się w Danii i Holandii i są na etapie badań klinicznych, ale wciąż nie mają produktu na rynku. Co więcej oni chętnie skorzystaliby z naszej infrastruktury, aby produkować własne leki. To co nie jest patentowalne, ale też można określić jako innowacyjne to urządzenia do produkcji.  Tego się nie  kupuje komercyjnie. Proces technologiczny determinuje to jak powinno być zbudowane urządzenie. Trzeba taki projekt komuś przedstawić, zamówić odpowiednie urządzenie, więc można powiedzieć, że budujemy autorskie maszyny, ale nie wprowadza się informacji o nich w domenę publiczną.

ML: Biorąc wszystko powyższe pod uwagę można stwierdzić, że nasze przedsięwzięcie jest w całości innowacyjne, jednak z punktu widzenia wskaźników administracyjnych, tak jak powiedziałem wcześniej, dopiero efekt badań wprowadzony do domeny publicznej można nazwać innowacyjnym.

Jak w Lipid System wygląda sprawa ochrony IP?

ML:Ochrona patentowa to bardzo poważna i kosztowna decyzja biznesowa. Na doksorubicynie budujemy sobie pewną bazę, pewne zaplecze, aby w przyszłości móc wprowadzać kolejne produkty. Będą to też liposomowe postacie leków, ale wykorzystamy w nich autorskie substancje czynne. W momencie gdyby np. udało nam się zwiększyć sześciokrotnie rozpuszczalność danej substancji, znacznie polepszając tym samym właściwości iniekcyjne, to na pewno będzie trzeba taką technologię odpowiednio ochronić. Patentowanie w przypadku nowych rozwiązań jest niezbędne, ale w przypadku liposomowej doksorubicyny nie do końca. Aczkolwiek jest jeden obszar, w którym można by było patentować doksorubicynę, a są to nowe wskazania tego leku.

MP:Wytwarzamy infrastrukturę dla tego specyficznego leku, ale ta sama infrastruktura będzie wykorzystywana do produkcji także innych preparatów, wytwarzanych przez stowarzyszone z nami spółki spin-off. Jedna z takich spółek to Novel-iDz Krakowa. Druga spółka to LipoLek z Warszawy – z siedzibą w instytucie Medycyny Doświadczalnej PAN. Te spółki nie mają infrastruktury, ale mają koncepcję i możliwość testowania skuteczności opracowanych preparatów. Oni dostają preparat i robią testy skuteczności przy danym kryterium oceny, a my będziemy ten preparat wytwarzać.

Skąd pochodzi finansowanie spółki?

ML:Zaczęło się od wkładu własnego. Nieco wcześniej jako Laboratorium Biofizyki Agregatów Makrocząsteczkowych na Politechnice Wrocławskiej otrzymaliśmy duży grant unijny, który wykorzystaliśmy na stworzenie infrastruktury pozwalającej w przyszłości na wdrożenie do przemysłu naszego preparatu. W ramach tej infrastruktury za około 1 mln złotych kupiliśmy sprzęt, który stworzył nam zaplecze analityczne pozwalające badać i opisywać otrzymywane przez nas struktury. Po prostu przejść przez etap badań laboratoryjnych. W międzyczasie prowadziliśmy też różne usługi dla podmiotów gospodarczych zdobywając w ten sposób doświadczenie. Założyliśmy też spółkę Novasome, która aktualnie skojarzona jest z Hasco-Lek. Jej pierwotnym zadaniem również było stworzenie przeciwnowotworowego preparatu liposomowego.

Novasome jest obecnie prężnie działającą spółką z czego bardzo się cieszę. Chciałbym dodać, że doświadczenie zdobyte w tej spółce dało nam wiedzę choćby o tym jak rejestruje się leki, poznaliśmy podstawy prawa farmaceutycznego, dokumentacji i zdobyliśmy ogromną wiedzę niezbędną naukowcom do prawidłowego prowadzenia projektu aplikacyjnego. Później, po wielu dyskusjach i konsultacjach dojrzeliśmy do decyzji o założeniu spółki Lipid Systems zajmującej się preparatem Caelyx. Potem pojawiła się koncepcja zbudowania specjalistycznej infrastruktury i świadczenia usług innym początkującym spółkom w Polsce.

MP: Gdy powstawał Lipid Systems wstąpiliśmy do Akceleratora we Wrocławskim Centrum Badań EIT+ i otrzymaliśmy dofinansowanie z programu POIG 3.1. Do momentu podniesienia skali infrastrukturę zapewniał nam WPT. To była taka linia pilotażowa, jeszcze bez standardów. Kolejne dofinansowanie pozwoliło nam zapewnić dostawców, napisać wymogi dla sprzętu i zbudować linię produkcyjną. W budowie jest linia pilotażowa w standardach GMP, mamy już jej bliźniaczą aczkolwiek prostszą wersję laboratoryjną i w oparciu o dotychczasowe finansowanie możemy przeprowadzić kompleksową analitykę fizykochemiczną. De minimis się kończy i przed nami pozyskanie dofinansowania na etap badań klinicznych oraz proces rejestracji..

Spółka na razie na siebie sama nie zarabia?

MP: Robimy drobne zlecenia, nie związane stricte z opracowywaniem technologii. Wkrótce będziemy opracowywać dwa preparaty na komercyjne zlecenie. I w tym sensie można mówić o zarabianiu. Lipid Systems nie zarabia jeszcze na własnym produkcie, ale przyjdzie na to czas.

ML: Moim zdaniem zarabianie na bieżąco w przypadku gdy czeka na nas rynek o wartości szacowanej na około 30 mln złotych rocznie tylko w Polsce nie jest najlepszym pomysłem. Musimy skupić się na osiągnięciu założonych celów.

Czy realne jest w Polsce pozyskanie prywatnych inwestorów w tej branży?

ML: Jest to jak najbardziej realne jednak z punktu widzenia biznesowego korzystanie z kapitału prywatnego inwestora nie zawsze musi być dla nas korzystne.

MP: Wszyscy są raczej zainteresowani gotowym produktem, który będziemy mogli wytwarzać we własnej fabryce. Tak, aby inwestor mógł kupić partię leku, zapakować w walizkę i sprzedać z zyskiem. Mieliśmy też przygodę ze szwedzkim inwestorem, który był niezmiernie zainteresowany naszym projektem, jednak był on specjalistą w zupełnie innej branży. Jako prywatny inwestor chciał osobiście partycypować w całym przedsięwzięciu, ale problemem było wyjaśnienie mu wszystkich zagadnień merytorycznych i całej otoczki naukowej. Niestety, pomimo szczerych chęci po 4 spotkaniach przerwaliśmy rozmowy.

ML: Nasze wspomnienia związane z pozyskiwaniem inwestorów nie są, mówiąc ogólnie, zbyt pozytywne. Uzyskanie pieniędzy oczywiście daje możliwości rozwoju i realizacji planów, ale zawsze obkupione to jest jakąś ceną. Z założenia wszyscy wspólnicy   pracują, ażeby osiągnąć jak najszybciej sukces. Wspólnik publiczny nigdy nie będzie w 100 % spełniał tego kryterium, gdyż jego cel w gruncie rzeczy jest inny. Nigdy nie będzie tak zdeterminowany jak my.

Rozmawiamy raz o zaawansowanych technologiach liposomowych, raz o możliwościach rynku i inwestycjach. Czujecie się Państwo bardziej naukowcami czy przedsiębiorcami?

ML: Tak naprawdę ja nie widzę różnicy. Działalność naukowa, z punktu widzenia społeczeństwa,  jest taką samą działalnością jaką jest choćby służba zdrowia. W sensie zabezpieczenia rozwoju kraju. Społeczeństwo wykłada określone fundusze na tę działalność, edukację czy naukę,  i ma prawo spodziewać się jakiejś formy zwrotu z poniesionych nakładów. W związku z tym nauka powinna zapewnić zwrot z poniesionych nakładów. Jeżeli nie ma tego zwrotu to wtedy po prostu decyzja o inwestycji w dane przedsięwzięcie jest pomyłką. Jeżeli inwestujemy w naukę i nie ma zwrotu w jakiejkolwiek formie – produktu, patentu, publikacji, wdrożeń, to marnujemy pieniądze. Jeżeli ktoś zajmuje się nauką i wprowadza ją w domenę publiczną w jakiejś formie to jest to zwrot. Jeżeli ktoś inwestuje pieniądze w mój biznes to z punktu widzenia odpowiedzialności za włożony kapitał,  ja traktuję te pieniądze jak swoje. Dlatego jestem i naukowcem i przedsiębiorcą.

Z tego co Pan mówi wynika też, że Lipid Systems jest spółką odpowiedzialną społecznie. To chwalebne.

ML: W Polsce mamy taką sytuację, że na masową skalę patentuje się mnóstwo rzeczy, zgłasza się wiele wniosków patentowych. Ale na tym często kończy się zaangażowanie wnioskodawców. Dochodzi nawet do sytuacji, gdzie zapomina się o wniesieniu opłaty za ochronę patentową, czy o przedłużeniu patentu. Ponadto bywa tak, że przedsiębiorcy z krajów europejskich korzystają z polskich technologii, dlatego, że ich nie obowiązuje polski patent, a w tym samym czasie na terenie  Polski nikt oprócz właściciela patentu nie może z danej technologii korzystać. Zatem publiczne pieniądze, są mówiąc w przenośni patentowane, a polscy przedsiębiorcy nie mogą korzystać z tej wiedzy na terenie Rzeczypospolitej.

Ułomna polityka patentowania i wdrażania zatem często hamuje rozwój innowacyjności.

Patenty w Polsce nie są zgłaszane z chęci zdobycia zysku, tylko z racji spełnienia wszelkich wytycznych administracyjnych niezbędnych do rozliczenia dotacji. Zazwyczaj patent jest po prostu sposobem na rozliczenie się z pieniędzy, które się dostało. Często uczelnie nie opłacają licencji patentowych co powoduje, że patenty te tracą ważność. W związku z czym uważam, że patenty krajowe to póki co zjawisko niepozytywne, bo nic z nich nie ma i nic z nich nie będzie, a ich znaczenie jest niewielkie. Jeżeli nie stać nas na patent światowy to patentowanie w Polsce nie ma sensu. Z drugiej strony patentowanie w kraju lub napisanie porządnej publikacji może mieć pozytywny aczkolwiek ograniczony efekt. Jeżeli wprowadzimy w domenę publiczną wartość intelektualną to nikt nam nie może zabronić korzystać z tej wiedzy. Jeżeli np. wprowadzimy coś w domenę publiczną poprzez publikację to inni nie mogą tego opatentować. Wówczas każdy może korzystać z opublikowanej technologii i wzrasta konkurencyjność. Podsumowując, polityka gospodarowaniem własnością intelektualną  bardzo zależy  od celów, priorytetów i możliwości spółki.

Czy obawiacie się Państwo konkurencji?

MP:Biorąc pod uwagę, że w chwili obecnej jest niedobór doksorubicyny na rynku, a rządy krajów negocjują dostawy z jedynym na świecie producentem, to znaczy, że tego leku nie ma i nie pieniądze są tu problemem. Jest to lek, którego rynek w Polsce z punktu widzenia produkcji szacuje się na 20-30 mln złotych. Nie wszystkich satysfakcjonuje wielkość tego rynku, np. dla największych graczy na rynku farmaceutycznym jest zwyczajnie za mały i nie opłaca się na niego wchodzić, zwłaszcza, że trzeba włożyć wiele pracy w badania i rozwój produktu.

Zatem uważacie Państwo, że duże koncerny farmaceutyczne w ogóle nie wejdą na ten rynek?

MP: Tak naprawdę mam wrażenie, że znaczna część przemysłu farmaceutycznego kieruje się w stronę jak najprostszych rozwiązań, jak najmniej skomplikowanych. Widać to choćby po ogromnym rozroście rynku suplementów diety w ostatnich 2-3 latach. Kolejnym pomysłem są produkty spożywcze o zastosowaniu medycznym, czy kosmeceutyki.

ML:Wszystkie leki, które działają, mają efekty uboczne. A działania niepożądane mogą stać się przedmiotem zaskarżenia prawnego. Jeżeli lekarz poda dany lek, a on źle zadziała to pacjent ma prawo go zaskarżyć. Mówiąc żartem robienie leków działających jest niebezpiecznym przedsięwzięciem.

MP: Produkcja leków jest trudnym i złożonym przedsięwzięciem obwarowanym licznymi regulacjami prawnymi. Konkurencja na rynku leków jest ogromna z czego często nie zdajemy sobie sprawy. Podmioty gospodarcze przede wszystkim maksymalizują zyski przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka..  Suplementy i leki OTC to obszar działania o dużo mniejszym stopniu złożoności i, w przeciwieństwie do leków szpitalnych, można je wspomóc reklamą. Jak wszyscy wiemy reklama jest dźwignią handlu. Dodatkowo, w przypadku suplementów nie ma prawnego wymogu wykazania skuteczności  a szansa, że wystąpią efekty uboczne jest niewielka. Znowu mówiąc pół żartem pół serio wychodzi na to, że najlepiej sprzedawać coś co w ogóle nie działa i nie ma efektów ubocznych i wmawiać ludziom, że to pomaga.

Przez najbliższy rok Lipid System będzie nosić tytuł Master of Innovation – Mistrz Innowacji. Taki tytuł na pewno do czegoś zobowiązuje. Jakie są dalsze plany spółki? Czym zajmiecie się Państwo po zakończeniu prac nad liposomową formą doksorubicyny? 

MP: Przede wszystkim we współpracy z firmą LipoLek, która jest pomysłodawcą, skupimy się nad liposomową postacią heparyny, która będzie lekiem na zakrzepicę. Na rynku występują 4 preparaty oparte o heparynę podawane naskórnie, ale żaden z nich nie ma udokumentowanego działania ogólnoustrojowego. Heparyna drobnocząsteczkowa jest lekiem ratującym życie, używana podczas operacji, złamań. Chcemy opracować liposomową postać heparyny drobnocząsteczkowej, która miałaby też zastosowanie transdermalne i wywoływała efekt ogólnoustrojowy przy podaży przez skórę. 

W realizacji jest też pomysł na liposomową postać leku disulfiramu,o nowych dotychczas niestosowanych wskazaniach. Kolejną grupą są inhibitory kinaz  ale to są te długoterminowe plany.

Mamy nadzieję, że uda nam się zostać firmą farmaceutyczną produkującą leki z prawdziwego zdarzenia.

Oby tak się stało. Będziemy trzymać kciuki. Dziękuję za rozmowę.

red. Tomasz Sznerch