Biotechnologia pl: Wydawać by się mogło, że aktualnie istniejące urządzenia inhalacyjne spełniają wymagania pacjentów, ale po profilu badań prowadzonych przez Pański zespół możnaby sądzić, że tak nie jest?
dr hab. inż. Tomasz Sosnowski, prof. nadzw. PW: Inhalatory są urządzeniami projektowanymi do wytworzenia z dawki leku występującej pierwotnie w formie ciekłej lub sproszkowanej, dużej masy kropelek lub cząstek, najkorzystniej o wielkości 2-5 mm, co pozwala skutecznie leczyć wymienione wcześniej schorzenia. Na rynku istnieje cała gama urządzeń do inhalacji, choć nie wszystkie działają równie efektywnie. Warto jednak zauważyć, że aerozoloterapia ma znacznie większy potencjał. Płuca, których podstawową funkcją jest wymiana gazowa, tworzą dobrze ukrwiony obszar o powierzchni przekraczającej 100 m2, którą można wykorzystać do wprowadzania leków o działaniu pozapłucnym, takich jak np. leki hormonalne czy neurologiczne.
Czyli warunkiem sukcesu, jest w tym przypadku dostosowanie formulacji leku oraz metody wytwarzania aerozolu?
Tak, bo naszym celem jest zagwarantowanie zarówno dobrej depozycji cząstek w obszarze wymiany gazowej (pęcherzyki płucne - skąd może dojść do ich szybkiego przeniknięcia do krwi), jak i odpowiedniej stabilności leku po kontakcie z substancjami występującymi na powierzchni nabłonka oddechowego, czyli składnikami tzw. surfaktantu płucnego. Jedną z metod uzyskania pożądanego efektu może być zastosowanie szczególnego opakowania cząsteczek leku w formie mikro- i nanokapsułek fosfolipidowych zwanych liposomami. Lek dostarczony w takiej postaci nie będzie aktywny farmakologicznie bezpośrednio w miejscu depozycji, lecz jego działanie wystąpi z pewnym opóźnieniem, pozwalając na transport enkapsulowanego leku za pośrednictwem krwi poza płuca.
Wszystko przedstawia się bardzo obiecująco, ale domyślam się, że aby zostały zrealizowane postawione na początku cele badawcze, stoi przed Państwem wiele wyzwań?
Jednym z najistotniejszych problemów badawczych jest dobór techniki wytworzenia aerozolu zawierającego stabilne liposomy i składającego się z kropel o wielkości nieco mniejszej niż w przypadku typowych leków inhalacyjnych, co ma na celu umożliwienie dotarcie takiego aerozolu w głąb układu oddechowego, aż do pęcherzyków płucnych. Zastosowanie typowych inhalatorów rozpylających ciekłe leki stosowane w astmie (tzw. nebulizatorów) może więc okazać się nieefektywne. Wynika to także z faktu, że podczas powstawania aerozolu w tych urządzeniach występują bardzo silne naprężenia hydrodynamiczne, które będą powodować degradację struktur liposomowych. Wymagane jest więc poszukiwanie innych rozwiązań technicznych generacji aerozolu mogącego przenosić liposomy do płuc.
Domyślam się, ze temu zagadnieniu poświecone są zapewne projekty badawcze realizowane u Państwa w Katedrze?
Zgadza się, ten etap badań jest jednym z zadań badawczych realizowanych w ramach projektu finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki pt. „Układy aerozolowe do innowacyjnych zastosowań terapeutycznych” (2010-13). W przeprowadzonych dotąd badaniach przetestowano możliwość użycia do rozpylania koloidów liposomowych nowoczesnych układów atomizacji cieczy, m.in. wykorzystujących pulsacyjny dopływ powietrza do nebulizatorów pneumatycznych lub opartych o technologię VM (ang. vibrating-mesh). Wyniki badań są obiecujące, demonstrując zarówno uzyskanie oczekiwanej wielkości kropel jak i zadowalającą trwałość zawartych w nich liposomów, z których można zaobserwować powolne wydzielanie modelowego leku.
A czy w Państwa badaniach substancje terapeutyczne dostarczane do ustroju drogą inhalacyjną, można również zastąpić materiałem biologicznym np. żywymi komórkami?
Tak, metoda taka może mieć kluczowe znaczenie w przyspieszaniu procesu regeneracji (gojenia) uszkodzonego nabłonka układu oddechowego. Również i w tym przypadku metody rozpraszania, które są typowo stosowane w aerozoloterapii, nie mają szans na zastosowanie, gdyż komórki są wrażliwe na naprężenia i ulegną mechanicznemu uszkodzeniu podczas rozpylania. Dodatkowo warto zauważyć, że wielkość komórek jest na ogół większa od kropel mogących docierać w głąb płuc przy spontanicznym wdechu, dlatego też, aby móc wprowadzić żywe komórki do układu oddechowego w postaci aerozolu, należy opracować szczególne rozwiązania techniczne. W projekcie zaproponowano rozpylanie koloidu komórkowego do większych kropel (np. 20-30 mm) i podawanie tak utworzonego aerozolu przez rurkę dotchawiczą przy powolnym przepływie, co ograniczy niepożądane osadzanie się kropel w górnych drogach oddechowych. Ta dość inwazyjna technika wprowadzania aerozolu do płuc wydaje się być w pełni akceptowalna w przypadku leczenia pacjentów z masywnym uszkodzeniem płuc, którzy zwykle są zaintubowani i poddawani sztucznej wentylacji. W wyniku przeprowadzonych badań stwierdzono, że do rozpylenia hodowli komórkowych można zastosować proste układy mechaniczne, np. podobne do używanych w atomizerach donosowych. Badania pokazują, że modelowe komórki zwierzęce (np. mysie fibroblasty) przeżywają taki proces rozpylania i zachowują zdolność proliferacji.
Otrzymane przez państwa wyniki badań i wyciągnięte na ich podstawie wnioski skłaniają mnie do postawienia pytania o plany naukowe, jakie mogą zdarzyć się w przyszłości?
Wkrótce planujemy przetestowanie wybranych technik rozpylania w stosunku do komórek macierzystych, które stanowią obiecujący materiał biologiczny dla nowych metod leczenia. Wstępnie zaproponowana technika podawania aerozolu za pośrednictwem rurki dotchawiczej może być również stosowana przy podawaniu tradycyjnych leków aerozolowych (np. przeciwzapalnych, mukolitycznych). W ramach omawianego projektu rozważaliśmy już, we współpracy z Kliniką Neonatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, działanie takich systemów dozowania, w tym ich usprawnień polegających np. na modyfikacji konstrukcji komory mieszania strumienia aerozolu z powietrzem rozcieńczającym. Planujemy dalsze prace w tym zakresie.
Ostatnio spotykałam się ze stwierdzeniem, że mało wiemy na temat rozpraszania leków proszkowych. Czy to zagadnienie naukowe również próbują Państwo rozwiązać w pracach realizowanych przez Pański zespół badawczy?
W projekcie, który realizujemy zajmujemy się również z zagadnieniami dotyczącymi podstawowych zjawisk związanych z rozpraszaniem leków proszkowych do formy aerozolu przeznaczonego do inhalacji, a także pomysłami usprawnienia układów generacji aerozolu w inhalatorach proszkowych (ang. DPI - dry powder inhalers). Nowo zaproponowane koncepcje bazują na tzw. systemach aktywnych, wykorzystujących dodatkowe efekty aerodynamiczne (np. ogniskowanie strumienia powietrza oraz pulsacje), które mają za zadanie wspomaganie rozpadu konglomeratów proszku leczniczego do pojedynczych cząstek o pożądanych rozmiarach. Wstępne wyniki badań są obiecujące i mogą one znaleźć zastosowanie również do rozpraszania niekonwencjonalnych proszków inhalacyjnych, np. wykorzystujących funkcjonalne nośniki leków inhalacyjnych (FCP –ang. functional carrier particle). W tej opracowanej przez nas innowacyjnej koncepcji formulacji leku proszkowego proponujemy, aby substancją wspomagającą wprowadzanie leku inhalacyjnego do drzewa oskrzelowego był aktywny nośnik proszkowy zawierający substancje mukolityczne (tj. rozrzedzające śluz). Ma to na celu poprawę skuteczności działania danego leku przez zwiększenie szybkości jego transportu (dyfuzji) przez warstwę śluzu oskrzelowego do komórek nabłonka. Badania nad tym zagadnieniem są prowadzone w ramach kolejnego projektu badawczego realizowanego w zespole (projekt NCN Preludium kierowany mgr inż. Marcina Odziomka), przy czym proszki inhalacyjne o zróżnicowanych właściwościach udaje się nam z dobrą wydajnością wytwarzać przy pomocy zoptymalizowanych technik suszenia rozpyłowego.
Zdajemy sobie sprawę, że minęły czasy Pawłowa i kluczem do sukcesu jest współpraca między ośrodkami naukowymi. Czy taką współprace i wymianę doświadczeń też Państwo prowadzą?
Oczywiście - interdyscyplinarność tych badań wymaga kooperacji, przede wszystkim z lekarzami. W zakresie podawania aerozoli pacjentom zaintubowanym współpracujemy z dr hab. n. med. Janem Mazelą i jego zespołem z Kliniki Neonatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Kwestie medyczne konsultujemy także z Centrum Onkologii oraz Centrum Medycznym Kształcenia Podyplomowego w Warszawie. W obszarze biotechnologicznym (rozpylanie komórek) nawiązaliśmy współpracę z Zakładem Mikrobioanalityki Instytutu Biotechnologii Wydziału Chemicznego PW, zaś rozwijając nowe koncepcje inhalatorów współdziałamy z partnerami komercyjnymi. Równie cenna jak krajowa jest dla nas współpraca międzynarodowa np. z firmą Discovery Labs (USA), a wcześniej z kliniką Fatebenefratelli w Mediolanie. Możemy również pochwalić się prężnie działającą interdyscyplinarną współpracą w ramach Programu Europejskiego COST MP1106 "Smart and green interfaces - from single bubbles and drops to industrial, environmental and biomedical applications".
Czy uważa Pan profesor, że badania prowadzone pod Pana kierunkiem mogą mieć wymiar aplikacyjny?
Ze względu na fakt, że choroby układu oddechowego są jedną z chorób cywilizacyjnych o dużych kosztach społecznych (związanych z leczeniem, hospitalizacją, niezdolnością do pracy), innowacje w tym obszarze są pożądane w celu poprawy skuteczności leczenia oraz stworzenia nowych strategii terapeutycznych. Potwierdzeniem naszych działań w dziedzinie badań stosowanych są patenty krajowe i europejskie, zgłaszane zwykle przy udziale partnerów komercyjnych.
Dziekujęmy za rozmowę.
prof. nzw. dr hab. inż. Tomasz Sosnowski, jest kierownikiem specjalności „Procesy i produkty biomedyczne” na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej. Aktualnie pełni też funkcję Prodziekana ds. Nauki na tym Wydziale. W Katedrze Inżynierii Procesów Zintegrowanych, kierowanej przez prof. dra hab. inż. Leona Gradonia, prof. Sosnowski tworzy zespół naukowo – badawczy wraz z doktorantami: mgr inż. Marcinem Odziomkiem, mgr inż. Katarzyną Jabłczyńską i mgr inż. Katarzyną Kramek–Romanowską. Do tej zespół opublikował ponad 20 artykułów naukowych, oryginalnych i przeglądowych, dotyczących dostarczania leków do ustroju drogą inhalacyjną. Wyniki swoich osiągnięć naukowcy prezentują zarówno na konferencjach krajowych jak i zagranicznych. Prof. Tomasz Sosnowski jest również autorem książki „Aerozole wziewne i inhalatory” (Warszawa: 2010 i 2012 - wyd. II uzupełn.)
KOMENTARZE