Repozycjonowanie – co to takiego?
Strategia repozycjonowania leków, czyli poszukiwania nowych wskazań dla leków już obecnych na rynku farmaceutycznym, jest powszechnie stosowana od wielu lat. Takie postępowanie znacząco skraca drogę cząsteczki od wynalezienia do zastosowania w terapii. Współcześnie dąży się zatem do zastosowania metod obliczeniowych. Proces komputerowego repozycjonowania polega na projektowaniu i sprawdzaniu zautomatyzowanych programów mogących generować hipotezy dotyczące nowych wskazań określonej substancji. Programy te, mogą bazować na strukturze leku i jego chemicznej oraz farmakologicznej analizie, bądź na znajomości choroby, gdy na przykład właściwości farmakologiczne leku nie są do końca poznane. Większość stosowanych strategii wykorzystuje jednak zarówno dane o właściwościach leku jak i o chorobach. Jednocześnie potencjał obliczeniowy repozycjonowania jest bardzo wysoki, dzięki temu, że systematyczny proces może posiadać funkcję priorytetowania informacji, która pozwala zdecydowanie przyspieszyć analizę.
Dotychczasowe sukcesy
Biorąc pod uwagę dotychczasowe osiągnięcia w zastosowaniu istniejących substancji aktywnych w innych schorzeniach wydaje się wskazanym, przebadanie zarówno leków obecnych na rynku, jak i odrzuconych na określonym etapie badań. Szacuje się, że przy wydajnym zastosowaniu metod repozycjonowania, możliwe jest skrócenie czasu wprowadzenia niektórych leków do terapii z 10-17 do 3-12 lat, bowiem w przypadku substancji już stosowanych znane są dane dotyczące bezpieczeństwa leku, a co za tym idzie, terapeutyki te zdecydowanie szybciej mogą wejść do badań klinicznych.
Spośród leków odrzucanych na określonym etapie badań, metody repozycjonowania doprowadziły do wprowadzenia do leczenia m.in talidomidu, który mimo poważnej teratogenności, znalazł zastosowanie w terapii szpiczaka mnogiego generując w 2003 roku zyski na poziomie 271 milionów dolarów. Należy również bowiem pamiętać, że konieczna jest analiza profilu ryzyka i korzyści stosowania danego leku. Często skutki uboczne, które eliminują lek w terapii schorzeń chronicznych takich jak np.: cukrzyca, mogą okazać się do zaakceptowania w stanach zagrażających życiu i wymagających podania jednorazowej dawki. Oczywiście, substancje tego typu muszą zostać poddane dodatkowym badaniom bezpieczeństwa, jednak ostatecznie mogą stanowić jedyny sposób leczenia określonej choroby. Tego typu związkami i ich analizą zajmują się również metody repozycjonowania. Badania te nie poszukują jednak wyłącznie związków umożliwiających ratowanie życia w nagłych sytuacjach. Należy tu bowiem wspomnieć o najsłynniejszym, jak do tej pory, sukcesie repozycjonowania, czyli odkryciu dodatkowego zastosowania cytrynianu sildenafilu – lek na anginę zaczęto podawać pacjentom z zaburzeniami erekcji.
Aktualnie najczęściej stosowanymi strategiami repozycjonowania leków są analizy zależności między strukturą a aktywnością leku (Quantitative structure–activity relationship, QSAR), monitorowanie skutków ubocznych i elektronicznej dokumentacji zdrowotnej (electronic health records, EHRs) oraz tworzenie tzw. map połączeń (Connectivity Map, CMap) i dokowanie molekularne. W tej części artykułu omówione zostaną metody QSAR oraz strategie oparte o dane pochodzące z badań klinicznych, czyli monitorowanie skutków ubocznych i elektronicznej dokumentacji zdrowotnej. W drugiej części skupimy się na podejściach bazujących na wiedzy z zakresu badań molekularnych, czyli tworzeniu map połączeń (Connectivity Map, CMap) oraz dokowaniu molekularnym.
KOMENTARZE