RVU120 (SEL120) jest wysoce selektywnym, pierwszym w swojej klasie inhibitorem kinaz CDK8/CDK19, który wykazał skuteczność w wielu modelach in vitro i in vivo guzów litych oraz w nowotworach układu krwiotwórczego. Badanie fazy I (first-in-human) dla RVU120 w nawrotowej lub opornej na leczenie postaci ostrej białaczki szpikowej (AML) lub zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka (HR-MDS) jest obecnie prowadzone w pięciu ośrodkach klinicznych w Stanach Zjednoczonych.

Dane prezentowane podczas konferencji EHA 2021 obejmują pierwsze cztery kohorty eskalacji dawki, w których związek RVU120 wykazał zarówno korzystny profil bezpieczeństwa, jak i farmakokinetyczny. Nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę (ang. Dose Limiting Toxicity, DLT), a wszystkie zgłoszone poważne zdarzenia niepożądane (ang. Serious Adverse Event, SAE) oceniono jako mało prawdopodobne lub niezwiązane z badanym lekiem.

Prezentowane wyniki odnoszą się do pierwszych pięciu pacjentów, którym podano RVU120, natomiast klinicznie istotne odpowiedzi zaobserwowano u pacjentów w dwóch kohortach o najwyższych dawkach:

* Pacjent z kohorty 3 (dawka 50 mg, następnie zwiększona do 75 mg), z HR-MDS, wykazał odpowiedź erytroidalną od cyklu 5 do cyklu 8. Obecnie kontynuuje on leczenie RVU120 w cyklu 13 ze stabilną postacią choroby. Odpowiedź erytroidalna odzwierciedla mniejszą zależność od transfuzji i mniejsze zapotrzebowanie na ilość jednostek krwi w porównaniu z sytuacją wyjściową.

* Pacjent z kohorty 4 (dawka 75 mg), z nawracającą/oporną na leczenie postacią AML, wykazał odpowiedź od cyklu 2, z utrzymującą się białaczką skóry, która całkowicie ustąpiła w cyklu 7, w następstwie czego uzyskano odpowiedź całkowitą. Pacjent ten był uprzednio oporny na leczenie z zastosowaniem venetoclaxu w połączeniu ze środkami hipometylującymi (ang. hypomethylating agents, HMA), co charakteryzuje populację pacjentów o złym rokowaniu.

Ponadto w ramach prezentacji ustnej zostały omówione dane przedkliniczne, pokazujące mechanizm działania RVU120, który jest spójny i tłumaczy pierwsze sygnały efektywności obserwowane u pacjentów z AML i MDS, w trwającym badaniu klinicznym. Badania przedkliniczne wykazały wysoką efektywność związku, która objawia się całkowitymi regresjami w modelach zwierzęcych AML. W eksperymentach tych obserwowano również odnowę normalnego układu krwiotwórczego, co jest również celem w terapii AML. Prezentowane dane wykazały szczególnie duży potencjał RVU120 w kierunku różnicowania erytroidalnego w komórkach macierzystych szpiku, które transformowano nowotworowo. Prezentowany mechanizm może korzystnie wpływać na hamowanie niedokrwistości, która jest jednym z najtrudniejszych wyzwań klinicznych w skutecznym leczeniu AML i MDS.

– Cieszymy się, widząc wstępne oznaki skuteczności klinicznej RVU120 u pacjentów z AML i HR-MDS, którzy uprzednio byli leczeni wieloma innymi terapiami. Ta grupa pacjentów miała złe rokowania przed podaniem RVU120, dlatego też zakładamy, że RVU120 może mieć zastosowanie jako skuteczna terapia w obszarach, w których obecnie brakuje dostatecznych metod leczenia. Przełożenie różnicowania erytroidów in vitro na potencjalną odpowiedź erytroidalną u pacjentów jest wyjątkową korzyścią kliniczną, ze względu na to, że ta grupa pacjentów będzie wymagać wówczas mniejszej ilości transfuzji czerwonych krwinek – komentuje dr n. med. Setareh Shamsili, dyrektor ds. medycznych, wiceprezes zarządu w Ryvu Therapeutics.

Poster prezentujący wyniki badania typu first-in-human związku SEL24 (MEN1703), prowadzonego w ramach badania klinicznego DIAMOND-01 przez partnera Ryvu, Grupę Menarini, przedstawia cztery obiektywne odpowiedzi na etapie eskalacji dawki (n=25) oraz na etapie ekspansji kohorty (n=23) u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, w tym 3 z tych 4 pacjentów posiada mutację IDH. Warto zauważyć, że 3 z 5 pacjentów cierpiących na ostrą białaczkę szpikową z mutacjami IDH leczonych dawkami na poziomie 75-125 mg osiągnęło odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi). Co istotne, odpowiedź osiągnięto u pacjenta, u którego uprzednio doszło do nawrotu choroby po podaniu leku enasidenib, będącego inhibitorem IDH. Ponadto pacjent z mutacją IDH1 uzyskał odpowiedź całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi) oraz przeszedł allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).

SEL24 (MEN1703), w wyznaczonej dawce rekomendowanej (n=30) 125 mg na dobę, wykazał korzystny profil bezpieczeństwa. Większość zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub zdarzenia niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. treatment emergent adverse events, TEAE) miały charakter hematologiczny lub zakaźny. Wyniki badań otwierają drogę do dalszego rozwoju związku w nowej, genetycznie określonej populacji pacjentów z mutacjami IDH1/2.

– Jesteśmy zadowoleni, że możemy podzielić się obiecującymi wynikami z badania SEL24 (MEN1703) w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową – mówi Dirk Laurent, Global Therapeutic Area Head – Oncology w Menarini Ricerche, w dziale badawczo-rozwojowym Grupy Menarini. – Wyniki badań, które przedstawiliśmy w formie prezentacji posterowych podczas konferencji EHA oraz ASCO, stanowią silną przesłankę do kontynuacji prac nad rozwojem klinicznym SEL24 (MEN1703), w tym możliwości skupienia się na molekularnie zdefiniowanej podgrupie pacjentów, a mianowicie na pacjentach z ostrą białaczką szpikową z mutacjami IDH. To osiągnięcie odzwierciedla nasze stałe zaangażowanie w poprawę warunków życia pacjentów z trudnymi do leczenia nowotworami, a także podkreśla wartość naszego podejścia w postaci onkologii precyzyjnej – dodaje.