Wprowadzenie ludzkiej kończyny w proces regeneracji byłoby z pewnością krokiem milowym w medycynie regeneracyjnej. Postęp badań nad komórkami macierzystymi na nowo poruszył dyskusję na ten kontrowersyjny temat. Odkrycie komórek macierzystych  w wielu lokalizacjach u ludzi sugeruje zdolność do regeneracji. Ponadto, komórki z jednych narządów można przeprogramowywać w komórki innych narządów. Dodatkowo, przeniesienie materiału genetycznego z komórki somatycznej do komórki jajowej może w odpowiednich warunkach doprowadzić do stworzenia komórki o charakterze totipotencjalnym. Mimo tych doniesień jesteśmy daleko od stworzenia możliwości do regeneracji tak skomplikowanego organizmu jakim jest człowiek. Komórek macierzystych jest zdecydowanie za mało. Ponadto, niewiadomo w jaki sposób wszczepiane komórki macierzyste miałyby zapoczątkować rekonstrukcję kończyny.

Przez te ograniczenia, naukowcy badający podłoże regeneracji skupiają swoją uwagę na zwierzętach, które posiadają naturalną zdolność do regeneracji kończyn i narządów. Badania te mogą przyczynić się do lepszego poznania mechanizmów rekonstrukcji i regeneracji. Dorosły osobnik danio pręgowanego (Zebra Fish) jest w stanie zregenerować swoje płetwy oraz serce. Żaba szponiasta (Xenopus Laevis) na etapie rozwoju larwalnego, potrafi zregenerować swój ogon oraz kończyny. Niestety tych zdolności nie obserwuje się u dorosłych osobników. Wśród kręgowców zwierzętami, które posiadają największą zdolność do regeneracji są slamandry. Dorosłe osobniki są w stanie odtworzyć na nowo kończyny, ogon, oko, szczękę oraz serce.

Amputacja kończyny salamander powoduje w pierwszym etapie obkurczanie się naczyń krwionośnych, co zapobiega wykrwawieniu się zwierzęcia. Na miejscu zranienia pojawia się cienka warstwa naskórka. Po kilku dniach naskórek ten przekształca się w warstwę komórek sygnalizacyjnych zwanych szczytową czapeczką nabłonkową (AEC – apical epithelial cap). W tym samym czasie fibroblasty wędrują do miejsca zranienia, gdzie dzielą się i tworzą blastemę – skupisko komórek podobnych do macierzystych, które w przyszłości staną się zalążkiem nowej kończyny. Odkryto, że komórki blastemy są analogiczne do tych, które w okresie zarodkowym salamandry odpowiadają za wzrost kończyny. Regeneracja kończyn salamandry w okresie dorosłym jest więc powtórką z procesów zachodzących w zarodku.

Aby zbadać zjawisko regeneracji, które bardziej przypominałoby procesy zachodzące u ssaków, zajęto się obserwacją zwykłych zranień salamandry. Zraniona tkanka produkowała komórki naskórka, zakrywając ranę. Obserwowano również napływanie fibroblastów z głębszych warstw tkanki, co ostatecznie powodowało odbudowanie skóry. Co ciekawe przesunięcie nerwu w miejsce zranienia powodowało dopiero tworzenie blastemy. Dowiodło to, że kluczową rolę w regeneracji odgrywają czynniki produkowane przez nerwy. Inne doświadczenie polegało na przeniesieniu kawałka skóry z drugiej strony nogi. Pozwoliło to na zapoczątkowanie regeneracji dzięki udziałowi fibroblastów z obu stron kończyny. Kończyna rosła w nienaturalnym miejscu, jednak jej budowa była prawidłowa. Z przedstawionych danych wynika, że do prawidłowej regeneracji kończyny potrzebna jest obecność fibroblastów z przeciwnej kończyny. Pokazuje to jak ważną rolę w regeneracji odgrywa pozycja komórek.

Tworzenie kończyny zaczyna się od uformowania jej podstawy, a następnie tworzone są jej dalsze części, co wykazuje, że obecne tam komórki muszą „wiedzieć” w jakiej części rany się znajdują. Za ten mechanizm pozycyjny odpowiedzialne są poszczególne geny tzw. geny homeotyczne. Jest to grupa genów kontrolujących rozwój morfologiczny poszczególnych części ciała w początkowych stadiach rozwoju zarodkowego, zarówno u bezkręgowców jak i kręgowców. Komórki w trakcie tworzenia kończyny odwołują się niejako do swoich kodów pozycyjnych, zapominając jednak o nich w późniejszych procesach różnicowaniu. Fibroblasty kończyn salamander są wyjątkiem, gdyż zawsze pamiętają swój kod pozycyjny, do którego wracają w trakcie regeneracji, ponownie go weryfikując. Informacje o położeniu niosą ze sobą tworząc blastemę, gdzie porozumiewając się między sobą oceniają rozmiar uszkodzeń.

Kończyna składa się również z mięśni i kości, dlatego też ważne jest określenie sposobu formowania się tych tkanek. Po rozpoczęciu regeneracji zachodzi ważny etap zwany odróżnicowaniem się. Polega na powrocie komórki do stanu bardziej prymitywnego, inaczej zarodkowej postaci. Pozwala to na podziały i rozpoczęcie wytwarzania jednej lub kilku różnych tkanek. W fibroblastach blastemy dochodzi do odróżnicowania się w tkanki szkieletowe  (kostną i chrzęstną) oraz  kolejne fibroblasty, które stworzą m.in. zrąb tkankowy nowej kończyny. W rozwoju kończyny kluczową rolę odgrywają geny Fgf8 i Wnt7a, które aktywne są w zarodkowej ektodermie, później jednak w miarę różnicowania kończyny ulęgają wyłączeniu. W trakcie regeneracji komórki nabłonkowe, wędrując wzdłuż rany amputacyjnej pokrywając ranę naskórkiem nie wykazują ekspresji tych genów. W późniejszym okresie jednak uaktywniają ekspresję genów Fgf8 i Wnt7a, co świadczy o tym, że odróżnicowanie to specyficzna i ukierunkowana reaktywacja odpowiednich genów rozwojowych.

Fakt, że człowiek a szczególnie dzieci są w stanie regenerować koniuszki palca jest na pewno dużą zachętą dla naukowców. Jednak badanie procesów regeneracji u ludzi jest utrudnione, chociażby ze względów etycznych. Dlatego też opracowano model badawczy z zastosowaniem hodowli tkankowej palca mysiego płodu. Ustalono, że usunięcie z miejsca amputacji czynnika wzrostu zwanego morfogenetycznego białka kości 4 (BMP4-bone morphogenetic protein 4) powoduje zahamowanie regeneracji. Mutanty ze znokautowanym genem Msx1 (gen kluczowy dla produkcji BMP4) nie odtwarzają koniuszków palców. Podanie mutantom genu Msx1 białka BMP4 do rany powoduje powrót regeneracji i potwierdza nadrzędną rolę tego białka w procesie regeneracji.

Najważniejszą różnicą między procesami regeneracyjnymi u salamandry i człowieka jest to, że fibroblasty ludzi i ssaków wytwarzają bliznę, co ostatecznie hamuje proces regeneracji. Ssacze fibroblasty produkują nadmiar macierzy pozakomórkowej, która następnie ulega gęstemu usieciowaniu. U salamander fibroblasty przestają wytwarzać białka macierzy natychmiast po odbudowaniu normalnej struktury tkanki. Co ciekawe, u ssaczego płodu również dochodzi do regeneracji bez włóknienia co oznacza, że gdzieś w rozwoju następuje przełączenie reakcji  na zranienie z odbudowy na włóknienie. Naukowcy przypuszczają, że u podstaw takich różnic należy doszukiwać się roli pozakomórkowych czynników w środowisku rany.

Czas pokaże, czy rozwój badań w kierunku poznawania procesów regeneracji okaże się przydatny w medycynie regeneracyjnej, a pojęcie „regeneracja ludzkich kończyn” stanie się bardziej realne.