Na początek naukowo
Mabion specjalizuje się w tworzeniu leków biopodobnych opartych na technologii stosowania przeciwciał monoklonalnych. W tej chwili najważniejszym lekiem rozwijanym przez spółkę jest MabionCD20, przeciwciało monoklonalne biopodobne do referencyjnego Rituxanu (MabThera). Przed przystąpieniem do badań klinicznych lek musiał przejść szereg testów wykazujących biopodobieństwo do leku referencyjnego.
Pierwszym testem jakiemu poddano MabionCD20 była analiza zdolności rozpoznawania celu, czyli receptora na powierzchni leukocytu. „Do komórek nowotworowych dodajemy przeciwciała i mierzymy czy wiążą się do ich powierzchni. W ten sposób mierzona jest zależność dawka-efekt i następuje porównanie z przeciwciałem referencyjnym MabThera” – tłumaczył dr Sławomir Jaros. Oba przeciwciała wykazały podobny poziom aktywności biologicznej i zastosowania klinicznego.
Inny przeprowadzony test dotyczył właściwości apoptotycznych białka. Badanie odpowiada na pytanie czy przeciwciało wywołuje PCD (programowana śmierć komórki – przyp.red) w komórce, do której się przyłącza. Oba przeciwciała, MabionCD20 i MabThera, wywołują zjawisko na podobnym poziomie.
Bardziej istotna klinicznie jest indukcja reakcji immunologicznej ADCC, cytotoksyczności komórek zależnej od przeciwciał. „Do komórek nowotworowych dodajemy przeciwciała i sprawdzamy ich związanie”. Istotne jest także czy do regionu stałego przeciwciała monoklonalnego zwiążą się komórki efektorowe, np. makrofagi. Makrofagi zabijają bowiem komórki nowotworowe, dochodzi wówczas do powstania odpowiedzi immunologicznej organizmu. MabionCD20 dorównuje w tej kwestii MabThera.
Przeprowadzona została również analiza CDC - toksyczności zależnej od dopełniacza. Chodzi tu o wychwytywanie cząsteczki kaskady dopełniacza, który posiada zdolność zabijania komórek, do których związane jest przeciwciało. „Przeprowadzono szereg analiz porównawczych i oba przeciwciała w stopniu podobnym indukują CDC, a to jedna z najważniejszych informacji, potrzebnych do zarejestrowania leku”- podkreślił dr Sławomir Jaros.
Ponadto testy obejmowały sprawdzanie struktury otrzymywanego przeciwciała. Niepoprawność budowy cząsteczki przeciwciała, modyfikacje potranslacyjne powodujące złe przyłączenie grup cukrowych doprowadzają w efekcie do tworzenia nieaktywnej biologicznie i niebezpiecznej dla pacjenta izoformy białka. Należy więc wykazać, że profil przeciwciała jest właściwy. Analiza taka jest oparta na spektrometrii masowej. Dowiedziono, że ilość i zawartość glikoform dla MabionCD20 mieści się w ramach prezentowanych przez środek referencyjny, a nawet zmienność ta jest mniejsza.
Niezwykle ważna dla bezpieczeństwa pacjentów jest czystość produktu, m.in jak najmniejsza zawartość agregatów białka, czyli struktur alergennych. Pomiar zawartości agregatów dla MabionCD20 wykazał istotnie mniejszą (2 – 3 razy mniejszą) tendencję w porównaniu z MabThera. „Jest nadzieja, że nasz lek będzie mniej toksyczny” – podsumowował dr Sławomir Jaros.
Ostatnimi podjętymi dotąd krokami były analizy przeprowadzane na myszach, a następnie na małpach. Produkt MabionCD20 wykazał zdolność do redukcji wielkości nowotworu i leukocytów na poziomie porównywalnym do osiąganego przez MabThera.
Infrastruktura
W centrum badawczo rozwojowym Mabion znajduje się zakład pilotażowy produkcji leków biopodobnych. Zajmuje powierzchnię ok. 250 m2, jednak można w nim przeprowadzić całość procesu. Posiada 2 bioreaktory 200 l w innowacyjnej technologii orbital shaking. Całość procesu produkcji oparta jest o jednorazowe materiały tzw. disposables. Dzięki nim produkt przez cały czas produkcji jest zamknięty w środowisku jednorazowych sterylnych worków, przewodów i nie ma kontaktu z urządzeniami. Daje to szereg korzyści, jak na przykład wyeliminowanie ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego przez inny produkt wytwarzany na tej samej linii wytwórczej. Co ważne, po zakończeniu jednej serii wytwórczej można rozpocząć kolejną bez potrzeby czyszczenia i ponownej walidacji bioreaktorów. Dzięki tej technologii można produkować na jednej linii różne produkty, co nie jest możliwe w tradycyjnych instalacjach. Znacznie obniża to koszty produkcji.
Zastosowana technologia bioreaktorów wynikła z poszukiwania większej wydajności i efektywności produkcji. Nie ma w nich mieszadła, używanego do napowietrzania i odżywiania medium, więc produkt nie ma kontaktu z urządzeniem. W wywiadzie dla biotechnologia.pl Maciej Wieczorek prezes Mabionu porównał orbital shaking do sentencji, którą opisuje się Kopernika - „wstrzymał słońce, ruszył Ziemię”. W bioreaktorze, wstrzymuje się mieszadło, a za proces mieszania odpowiada oscylacyjny ruch całego bioreaktora. Daje to możliwość zastosowania większego naczynia (upscalingu), zmniejszając koszty i ułatwiając rozwój produktów. - mówił prezes. Ta sama technologia bioreaktorów i produkcji zostanie zastosowana w Kompleksie Naukowo Przemysłowym Biotechnologii Medycznej, który powstanie w Konstantynowie Łódzkim. Nowa fabryka leków Mabionu zajmie powierzchnię 2,7 tyś. m2 i podzielona będzie na część wytwórczą z czterema bioreaktorami orbital shaking o pojemności 2,5 tyś litrów i przestrzeń na prace badawczo-rozwojowe. Będzie to pierwsze miejsce na świecie, gdzie technologia orbital shaking zostanie zastosowana do produkcji leków. Koszt budowy i wyposażenia całego kompleksu szacowany jest na 38 mln złotych.
Warto zaznaczyć, że technologia produkcji wykorzystująca bioreaktory typu orbital shaking rozwijana jest przez międzynarodowe konsorcjum 3 firm:
- szwajcarskiej Kuhner dostarczającej bioreaktory orbital shaking,
- niemieckiej Sartorius zaopatrującej w materiały produkcyjne w disposal technology(jednorazowe worki, przewody)
- oraz Mabion– dostawcę wiedzy procesowej, testujący w praktyce prototypy.
Proces analityczny jakości i bezpieczeństwa produktów prowadzony jest w firmie Mabion. Nie ma potrzeby korzystania z zewnętrznych firm co pozwala na wyspecjalizowanie laboratorium.
Na zakończenie swojej prezentacji Sławomir Jaros podsumował osiągnięcia firmy Mabion. Jako pierwsza firma w Polsce opracowała i uzyskała zezwolenie na proces wytwarzania leku biotechnologicznego z wykorzystaniem komórek ssaczych. Po raz pierwszy w historii polskiej biotechnogii udało się przenieść produkcję farmaceutyku ze skali laboratoryjnej do przemysłowej, a sam proces został wdrożony do wytwarzania farmaceutycznego.
Badania kliniczne
Badania kliniczne leku biopodobnego MabionCD20 względem leku referencyjnego MabThera będą prowadzone w 73 ośrodkach na terenie 9 krajów Europy Ośrodkowej i Wschodniej. Do krajów tych należą Polska, Ukraina, Litwa, Rosja, Gruzja, Chorwacja, Bośnia i Hercegowina, Serbia oraz Rumunia. Do tej pory do komisji bioetycznych i instytucji ewidencjonujących w 8 państwach zostały złożone wnioski o zgodę na prowadzenie badania klinicznego. W 5 z nich uzyskano zgodę komisji bioetycznych a obie zgody otrzymano na terenie Gruzji i Litwy, gdzie dokonano juz rejestracji badań klinicznych. W badaniach będzie brało udział ponad 600 pacjentów z RZS (reumatoidalnym zapaleniem stawów) i ponad 140 pacjentów cierpiących na chłoniaka nieziarniczego. "Aby wykonać tak duże badanie współpracujemy na poziomie międzynarodowym z wieloma firmami, m.in. z firmą KCR polską firmą CRO (Contract Research Organisation) i firmą Altiora chorwacką firmą CRO, które monitorują i nadzorują badania lokalnie za pośrednictwem monitorów badań klinicznych we wszystkich państwach, w których to badanie będziemy przeprowadzać."- opowiada pani Magdalena Matusiak specjalista do spraw rozwoju klinicznego. Mabion S.A. współpracuje także z niemiecką firmą Metronomia Clinical Research, która zajmuje się planowaniem założeń statystycznych i analizą statystyczną. Z kolei polska firma Synevo jako nowoczesne laboriatorium analityczne, będzie analizowała wszystkie próbki krwi pacjentów w swoich oddziałach na terenie Polski, Ukrainy, Rumunii i Gruzji. "Współpracujemy z firmą Cefarm, Centrala Farmaceutyczna z oddziałem w Radomsku, odpowiedzialną za kodowanie naszego leku. My jako sponsor nie będziemy wiedzieć co zawiera która fiolka, gdyż fiolki będą wyglądały identycznie, zatem nie będziemy też wiedzieć jaki lek dostaje dany pacjent"- wyjaśnia pani Matusiak. Firma Cefarm będzie również odpowiedzialna za proces zaślepiania próby, randomizacji i etykietowanie próbek oraz usługi logistyczne na terenie Unii Europejskiej. Z kolei ukraińska firma Clinical Trial Logistics będzie magazynowała leki i świadczyła usługi logistyczne na terenie Rosji, Ukrainy i Gruzji. Grupa Phoenix Pharma natomiast ma za zadanie zajmować się logistyką na terenie Chorwacji, Bośni i Hercegowiny oraz Serbii. Aby zarejestrować lek, Mabion musi udowodnić biopodobieństwo leku MabionCD20 do leku referencyjnego MabThera oceniając parametry takie jak, skuteczność, gdzie efekt terapeutyczny będzie mierzony już po pół roku, parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne oraz bezpieczeństwo wraz z monitorowaniem działań niepożądanych.
Wisienką na torcie zdaje się być pozytywna decyzja Komisji Nadzoru Finansowego, która 28 lutego zatwierdziła prospekt emisyjny akcji Mabion SA. Oferta publiczna Mabionu obejmie akcje nowej emisji serii J, z wyłączeniem prawa poboru. Wartość oferty szacowana jest na około 40 mln zł. Środki z emisji zostaną przeznaczone na realizację badań klinicznych dwóch biopodobnych leków onkologicznych MabionCD20 i MabionHER2, a także budowę Kompleksu Naukowo-Przemysłowego Biotechnologii Medycznej w Łódzkiej Specjalnej Strefie Ekonomicznej.
Aktualizacja 4.03.2013
Mabion uzyskał zgodę Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych w Polsce. Wcześniej, w listopadzie 2012 roku, spółka otrzymała pozytywną opinię polskiej komisji bioetycznej, co oznacza spełnienie wszystkich warunków niezbędnych do zainicjowania badań klinicznych. Polska jest trzecim z dziewięciu państw europejskich – po Gruzji i Litwie – w którym Mabion uzyskał zezwolenie na badanie kliniczne zarówno od komisji bioetycznych, jak i urzędów rejestracji badań klinicznych.
Przeczytaj również:
Izabela Kołodziejczyk/ Klaudia Majewska/ Seweryn Frasiński/ Tomasz Sznerch (zapraszam na mój TWITTER)
KOMENTARZE