Ekspozycja na stres powoduje wzrost poziomu kortykosteroidów (glikokortykosteroidów, tj.: kortyzolu, kortykosteronu, kortyzonu) – hormonów steroidowych produkowanych przez korę nadnerczy pod wpływem przysadkowego hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Mechanizm działania glikokortykosteroidów jest złożony i nie w pełni poznany. Dysponujemy natomiast dużą liczbą dowodów łączących uzależnienie z tzw. „osią stresu” – koordynującym ich wydzielanie układem hormonalnym tworzącym wzajemne powiązania strukturalne i czynnościowe pomiędzy podwzgórzem, przysadką mózgową oraz gruczołem nadnerczowym (oś HPA). Wykazano, że używanie/nadużywanie substancji psychoaktywnych zaburza aktywność osi HPA i powoduje zbyt silną sekrecję hormonów steroidowych, a w konsekwencji – upośledzenie wielu procesów fizjologicznych.

Aktywacja osi HPA (w odpowiedzi na stres) ma swój początek w neuronach drobnokomórkowych syntetyzujących kortykoliberynę (CRH) w jądrach przykomorowych podwzgórza. Następnie neurohormon CRH uwalniany jest w przednim płacie przysadki mózgowej, gdzie stymuluje produkcję i sekrecję hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Z kolei ACTH przedostaje się z krwią do komórek kory nadnerczy, stymulując je do wytwarzania kortykosteroidów. Cały ten system podlega mechanizmowi określanemu jako układ ujemnych sprzężeń zwrotnych, ponieważ CRH aktywuje wydzielanie ACTH, który następnie uwalnia kortyzol, z kolei nadmiar kortyzolu hamuje zwrotnie wydzielanie CRH i ACTH. Przekłada się to na wzorzec zaburzeń neurokognitywnych, ponieważ oś HPA, regulując wydzielanie wspomnianych glikokortykosteroidów w warunkach fizjologicznych, ma za zadanie przygotować organizm do reakcji walki lub ucieczki. Zaangażowana jest także w regulowanie emocji, nastroju i zachowań seksualnych.

Na działanie tego układu wpływają ponadto neuroprzekaźniki, takie jak: glutaminian (główny neuroprzekaźnik o działaniu pobudzającym w układzie nerwowym), kwas gamma-aminomasłowy (GABA, główny neuroprzekaźnik o działaniu hamującym), serotonina (nazywana „hormonem szczęścia”) czy dopamina (krytyczny modulator motywacji zachowań, procesów mających związek z uzyskiwaniem nagrody oraz emocjonalnym przetwarzaniem bodźców). Ostatni z wymienionych neuroprzekaźników (dopamina) uwalniany jest w wyniku stymulacji tzw. układu nagrody. Pobudzenie układu nagrody w warunkach fizjologicznych polega na krótkotrwałym i umiarkowanym uwalnianiu dopaminy z neuronów pola brzusznego nakrywki do szczelin synaptycznych oddzielających je od neuronów występujących w jądrze półleżącym (są to struktury tworzące mezolimbiczy szlak dopaminergiczny – tzw. układ nagrody). Nadmiar dopaminy uwolnionej w wyniku stymulacji układu nagrody zostaje następnie usunięty z synapsy. Przyjęcie substancji psychoaktywnej silnie stymuluje sekrecję dopaminy (zdecydowanie bardziej niż jakiekolwiek bodźce naturalne), doprowadzając do gwałtownego wzrostu tego neuroprzekaźnika w synapsach. Prowadzi to do rozregulowania układu nagrody, który w warunkach fizjologicznych odpowiada za zachowania motywacyjne ukierunkowane na poszukiwanie naturalnych bodźców wzmacniających. Ponadto CRH jest syntetyzowany przez neurony, w których zakończenia mają włókna serotoninergiczne, przez co neurony serotoninergiczne sprawują częściową kontrolę nad osią HPA.

W związku z powyższym zaburzenia funkcjonowania osi HPA (oraz powiązanych z nią układów neuroprzekaźnikowych) związane są z występowaniem zaburzeń i chorób często współistniejących z uzależnieniem – m.in. depresji czy zespołu stresu pourazowego. U osób uzależnionych od alkoholu, opiatów, kokainy i nikotyny wykazano zaburzenia funkcji osi HPA utrzymujące się po odstawieniu oraz w trakcie przedłużającej się abstynencji, co może być częściowo przyczyną wystąpienia objawów abstynencyjnych i nawrotów.