Przeczytaj również:

Perylipina inspiracją do opracowania nowego składnika poprawiającego kształt sylwetki

Zmiany w regulacjach prawnych nanocząstek w kosmetykach poparte większą świadomością ich działania

Naskórek pod ostrzałem promieni UV

Dobroczynne działanie słońca na organizm  dostrzegali już starożytni Egipcjanie i Persowie. To oni jako pierwsi zastosowali fototerapię jako metodę leczniczą, a od imienia czczonego przez nich boga słońca Ra pochodzi nazwa radiacja, tzn. promieniowanie. Natomiast termin helioterapia, oznaczający leczenie naturalnym źródłem promieniowania UV pochodzi od imienia greckiego boga słońca- Heliosa.

Trochę immunologii, czyli mechanizm terapeutycznego działania promieniowania UV

Zarówno w skórze, jak i w błonach śluzowych obecne są wyspecjalizowane komórki układu odpornościowego, odpowiedzialne za miejscowe reakcje immunologiczne. Do najważniejszych komórek tkanki limfatycznej skóry (SALT) i tkanki limfatycznej błony śluzowej (MALT) należą: komórki dendrytyczne, keratynocyty, limfocyty T, komórki śródbłonka naczyniowego, makrofagi, granulocyty, komórki tuczne, melanocyty. Komórki te mają zdolność wytwarzania i uwalniania licznych cytokin oraz czynników wzrostowych o działaniu zarówno immunostymulującym, jak i immunosupresyjnym.

Jedną z kluczowych ról w rozwoju fotoimmunosupresji odgrywają zmiany wzajemnych relacji pomiędzy komórkami Langerhansa (KL) a limfocytami T. Z punktu widzenia zdolności prezentacji antygenów przez KL ważne jest występowanie na powierzchni tych komórek antygenów MHC klasy I i  II, a kooperacja KL z limfocytami T jest znacznie ułatwiona przez ekspresję na nich cząstek adhezyjnych ICAM- 1, LFA- 3, CD80, oraz niektórych integryn. W wyniku kooperacji dochodzi do generacji dwóch różnych typów komórek pomocniczych: Th1 lub Th2.

Limfocyty Th2 wytwarzają interleukiny hamujące reakcje komórkowe: Il- 4, IL- 10, IL- 13, i wzmagają wytwarzanie przeciwciał, głównie IgE, przez limfocyty B. Limfocyty Th1 wytwarzają głównie IL- 2 oraz interferon gamma (IFN- γ), odgrywając rolę w reakcjach na alloantygeny w przypadku odrzucania przeszczepów skóry, w mechanizmach przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych, a także w reakcjach alergicznych, związanych z nadwrażliwością kontaktową.

Ważną pod względem czynnościowym grupę komórek układu immunologicznego skóry stanowią keratynocyty wytwarzające cytokiny immunostymulujące i immunosupresyjne. Do cytokin immunostymulujących wytwarzanych przez pobudzone keratynocyty należą: IL- 1, IL- 6, IL-8, IL- 12, IL- 18, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF- α), natomiast do cytokin i innych substancji immunosupresyjnych zaliczane są: antagonista receptora IL- 1, inhibitor nadwrażliwości kontaktowej, IL- 10, hormon melanotropowy (α- MSH), kwas cis- urokainowy, transformujący czynnik wzrostowy beta (TGF- β).

Mechanizm terapeutycznego działania UV jest złożony i obejmuje następujące procesy:

• immunomodulację procesu zapalnego,
• hamowanie proliferacji komórek,
• inicjowanie apoptozy,
• stymulację enzymów proteolitycznych,
• modulację śródbłonków naczyń,
• nieswoiste mechanizmy przeciwbakteryjne

Działanie immunomodulujące dotyczy następujących komórek: keratynocytów, fibroblastów, śródbłonków oraz komórek nacieku zapalnego, jak limfocyty T, mastocyty, neutrofile. Ekspozycja na promieniowanie UV powoduje indukcję mediatorów przeciwzapalnych, takich jak antagonista receptora interleukiny pierwszej (IL- 1), IL- 10, lub hormonu α- melanotropowego (α- MSH).

α- MSH  wydzielany jest przez komórki przysadki, keratynocyty i melanocyty skórne. Działa przeciwzapalnie, poprzez hamowanie uwalniania cytokin prozapalnych, takich jak: IL- 1β, IL-1α, IL- 6, TNF- α (czynnik martwicy nowotworu alfa), a także immunosupresyjnie, poprzez indukowanie wytwarzania IL- 10 przez monocyty. Prowadzi to do zahamowania odpowiedzi komórkowej. α- MSH zmniejsza także liczbę cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka naczyń, a także dodatkowo moduluje funkcje komórek rozpoznających antygen (APC)  i  komórek śródbłonka.

Pod wpływem promieniowania UV dochodzi także do hamowania prezentacji antygenu poprzez zwiększenie produkcji prostaglandyn przez keratynocyty, głównie prostaglandyny 2 (PGE2) oraz spadku liczby komórek Langerhansa (KL) w naskórku i skórze właściwej. Ma to terapeutyczne znaczenie w leczeniu chorób alergicznych skóry.

Syntetyzowana w naskórku pod wpływem UVB witamina D hamuje proliferację limfocytów T i ekspresję cząstek MHC klasy II na KL wykazując tym samym działanie immunosupresyjne.

Mechanizmy indukcji apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórki, w przypadku promieniowania UVA i UVB są różne. Działanie UVB wywołuje uszkodzenie DNA w jądrach keratynocytów, a w konsekwencji wzmożoną syntezę i uwalnianie cytokin prozapalnych, chemokin i czynników wzrostu. Promieniowanie UVA indukuje apoptozę z opóźnieniem, wywołując tzw. stres oksydacyjny, czyli powstawanie wolnych rodników. W następstwie tego procesu dochodzi do peroksydacji lipidów błonowych oraz kardiolipiny w mitochondriach, a także spadku ich potencjału błonowego i uwolnienia cytochromu C.

Fototerapia

Poznanie mechanizmów działania UV na skórę pozwoliło zastosować ten rodzaj promieniowania w terapii wielu chorób, zaczynając od chorób autoimmunologicznych, alergicznych, nowotworowych, łojotokowych, poprzez choroby włosów, zaburzenia rogowacenia, choroby metaboliczne, zaburzenia barwnikowe, aż do chorób przebiegających z nadwrażliwością na światło.

W zależności od rodzaju schorzenia, w terapii wykorzystuje się następujące zakresy promieniowania UV:

• Szerokie pasmo UVB, broad- band UVB, BB- UVB (280- 320 nm)
• Selektywna fototerapia (SUP) - UVB o zakresie długości fali od 300 do 325 nm, ze szczytem przy 305 i 325 nm.
• Wąskozakresowy UVB, narrow- band UVB, NB- UVB (311 nm)
• Szerokie pasmo UVA (320- 400 nm)
• UVA1 (340- 400 nm)
• Fotochemoterapia (PUVA)- polega na połączeniu długich  fal  promieniowania UVA (320- 400 nm) z miejscowym lub ogólnym podawaniem środków fotouwrażliwiających - psoralenów, pochodnych furokumaryn.

Minimalna dawka rumieniowa (MED)

Ważne jest, aby przed rozpoczęciem terapii określić wrażliwość skóry na dany zakres promieniowania przez wyznaczenie minimalnej dawki rumieniowej (MED). Oznacza się ją w miejscu nieeksponowanym na promienie UV, głównie na skórze pośladka lub wewnętrznej części przedramienia.

MED (mierzona w J/cm²⁾, to najmniejsza dawka promieniowania UV, która u danej osoby wywołuje rumień po 24 godzinach od naświetlania. W przypadku PUVA oznacza się minimalną dawkę fototoksyczną (MPD). Polega to na naświetlaniu skóry UVA po podaniu doustnym psoralenu.

Tabela 1. Wartości MED dla różnych długości fali.

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

AZS jest chorobą atopową, w przebiegu której czynnikami zaostrzającymi zmiany skórne są alergeny: powietrznopochodne, pokarmowe, bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Duże znaczenie w prowokowaniu wysiewu zmian skórnych ma stres.

Rys.1 AZS u dziecka

Znając patomechanizm powstawania AZS, gdzie dochodzi do aktywacji limfocytów T pomocniczych (Th) oraz stymulacji zależnych od nich cytokin można wytłumaczyć terapeutyczny wpływ światłolecznictwa na przebieg schorzenia. W związku z tym indukowanie apoptozy limfocytów T jest zjawiskiem pożądanym w terapii AZS.

Skuteczność fototerapii w AZS

Liczne prace udowadniają skuteczność fototerapii w uzyskiwaniu remisji zmian skórnych, a także świądu. W leczeniu chorób alergicznych do których należy AZS uzyskuje się poprawę stanu chorych dzięki obniżeniu liczby KL w naskórku i skórze właściwej spowodowanemu apoptozą wywołaną promieniami UV. Aktywność tych komórek wraca jednak do normy po 3- 4 tygodniach. Promieniowanie UVB i w większym stopniu UVA1 powodują również zwiększenie wytwarzania IL- 10 w keratynocytach, hamującej produkcję IFN- γ przez limfocyty Th1.

Udowodniono, że słabsze działanie rumieniotwórcze mają fale o maksymalnym natężeniu emisji w paśmie 305 nm i 325 nm, czyli tzw. SUP. Wobec tego dają mniej działań niepożądanych niż szerokopasmowe UVB, oraz docierające do skóry właściwej UVA. Stosując wąskozakresowy UVB uzyskano jeszcze lepsze wyniki terapii, a ponadto słabszy efekt kancerogenny. Istnieje także możliwość zastosowania skojarzonego promieniowania UVA/ UVB o długości fal 280- 400 nm, które penetrując do głębszych warstw skóry nasila działanie immunosupresyjne. Efekt terapeutyczny jest jednak krótkotrwały i utrzymuje się około 3- 4 tygodnie.

Badania przeprowadzone przez Morisona i wsp. dowodzą korzystnego wpływu doustnej metody PUVA. Autorzy uzyskali prawie całkowite ustąpienie zmian skórnych po 20- 58 zabiegach.  Badania te potwierdzono w następnych latach. Zaobserwowano także gwałtowne przyspieszenie wzrostu pod wpływem PUVA u dzieci z jego zahamowaniem.

Der- Petrosian i wsp. porównywali z kolei skuteczność terapii UVB 311 nm wobec PUVA, stosując jednak PUVA- kąpiele w celu uniknięcia działań niepożądanych po doustnym zażywaniu psoralenów. Zaobserwowali oni nieznacznie szybsze ustępowanie zmian po zastosowaniu PUVA w pierwszych 2 tyg., jednak nie miało to znaczenia biorąc pod uwagę cały okres leczenia. U większości pacjentów uzyskano znaczną poprawę stanu klinicznego.

Znane są również doniesienia literaturowe o sporadycznym niekorzystnym wpływie promieniowania UV na przebieg AZS. Są to szczególne przypadki, ponieważ zostało udowodnione immunosupresyjne działanie promieniowania UV, oraz przyspieszenie zjawiska apoptozy komórek, szczególnie limfocytów T pod jego wpływem.

Pod wpływem UV dochodzi także do zwiększenia wytwarzania Il- 10 w keratynocytach, która hamuje wytwarzanie IFN- γ przez limfocyty Th (działanie przeciwzapalne), a także zmniejsza odpowiedź komórkową poprzez wpływ na prezentację antygenu przez KL. Działanie przeciwzapalne jest warunkowane w tym przypadku także wydzielaniem α- MSH przez poddane działaniu UV keratynocyty, który hamuje wydzielanie silnie prozapalnych cytokin, m.in. TNF- α i IL- 1.

Łuszczyca

Podobnie przedstawia się wpływ promieniowania UV na przebieg łuszczycy. Łuszczyca jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, o podłożu zapalno- immunologicznym, w przebiegu której w skórze właściwej obserwuje się osłabioną apoptozę, przy nasilonej patologicznej keratynogenezie i angiogenezie.

Rys.2 Łuszczyca owłosionej skóry głowy.

Skuteczność fototerapii w łuszczycy

Van Weelden i wsp. w swoich badaniach jako pierwsi udowodnili największą skuteczność naświetlania NB- UVB w terapii łuszczycy. Tłumaczy się to hamującym działaniem UVB na syntezę DNA jądrowego, co prowadzi do zmniejszenia liczby komórek proliferacyjnych w warstwie podstawnej naskórka, a także redukcji całkowitej liczby komórek w nadmiernie proliferującym naskórku.

Lesiak i wsp. wykazali, że niskie, stosowane przewlekle dawki promieniowania UVB przyczyniają się do zwiększenia apoptozy keratynocytów w naskórku. UVB wywiera także działanie immunosupresyjne, o takim samym mechanizmie jak w przypadku AZS. Poza tym, odgrywa rolę w działaniu przeciwzapalnym, powodując zamianę formy trans kwasu urokainowego w formę cis.

Piskin i wsp. w swych badaniach wysunęli hipotezę, iż w utrzymywaniu długotrwałego efektu terapeutycznego działania UVB w łuszczycy bierze udział zwiększona ekspresja IL- 4 oraz zmniejszenie stężenia IFN- γ w obrębie zmian łuszczycowych, związane ze spadkiem liczby limfocytów T. Z kolei w badaniach przeprowadzonych przez Serwina i wsp. wykazano spadek stężenia receptora TNF- R1 (receptor dla TNF- α) w surowicy chorych poddawanych naświetlaniom UVB 311 nm. Zmniejszenie ilości tego markera nasilenia procesu chorobowego tłumaczy skuteczność terapii NB- UVB.

Maleszka i wsp. porównywali skuteczność terapii UVB 311 nm i PUVA u chorych na łuszczycę. Z analizy badań wynika, że metoda PUVA jest skuteczniejsza u pacjentów, u których choroba trwała dłużej niż 10 lat, natomiast NB- UVB przynosi lepsze efekty u pacjentów, u których choroba pojawiła się niedawno.

Z badań przeprowadzonych przez Maleszkę i wsp. wynika, że objawy uboczne po zastosowaniu PUVA nie są zbyt częste i ograniczają się do wystąpienia rumienia i świądu, a w pojedynczych przypadkach pęcherzy.

Działanie terapeutyczne PUVA wynika z wpływu połączonego działania psoralenów i UVA na replikację DNA i zatrzymanie cyklu komórkowego oraz ekspresję receptorów cytokinowych i uwalnianie cytokin. W obrębie nacieku zapalnego apoptoza limfocytów T jest większa niż w keratynocytach.                                                   

Twardzina skórna

Twardzina skórna jest autoimmunologiczną, postępującą chorobą tkanki łącznej, w przebiegu której obserwuje się stwardnienie oraz zanik skóry i tkanki podskórnej.

Rys.3 Twardzina skórna.

W etiopatogenezie prawdopodobnie odgrywają rolę czynniki genetyczne, zaburzenia immunologiczne, głównie w zakresie odporności komórkowej, urazy, wirusy, a także zakażenia Borrelia burgdorferi. Charakterystyczne włóknienie poprzedzone jest występowaniem stanu zapalnego, czyli obfitych nacieków z makrofagów i limfocytów T. Po ustąpieniu stanu zapalnego dochodzi do zwiększenia liczby włókien kolagenowych (nadmierne gromadzenie kolagenów typu I, III, V, VI, VII), i innych składników macierzy zewnątrzkomórkowej, jak fibronektyny i tenascyny, produkowanych przez pobudzone fibroblasty. Istotną rolę w patogenezie twardziny odgrywa włóknienie, co jest wynikiem zmienionej ekspresji niektórych metaloproteinaz (MMPs), w tym kolagenazy, związanej z nieprawidłowym stężeniem ich tkankowych inhibitorów (TIMPs). MMPs odpowiedzialne są za wytwarzanie cytokin, czynników wzrostu, proenzymów, białek ostrej fazy oraz białek biorących udział w przekazywaniu sygnałów i apoptozie, a także trawienie wszystkich składników macierzy pozakomórkowej. W związku z tym odgrywają istotną rolę w  odpowiedzi zapalnej, proliferacji, apoptozie i migracji komórek.

Skutecznośc fototerapii

Morison w swych badaniach zaobserwował cofnięcie się stwardnień skóry u 2 pacjentów z twardziną plackowatą i 2 pacjentów z twardziną linijną po zastosowaniu 44- 88 zabiegów PUVA.

Kerscher i wsp. wykazali korzystny wpływ PUVA- bath w leczeniu twardziny skórnej. Po 15 zabiegach z wykorzystaniem kąpieli w roztworze 8- MOP (8- metoksypsolaren) uzyskano poprawę stanu klinicznego u 13 na 17 badanych. Podobne obserwacje uzyskali Kanekura i wsp. w leczeniu twardziny plackowatej, a także  twardziny układowej za pomocą systemowej PUVA. Dane piśmiennictwa donoszą również o korzystnym wpływie naświetlań UVA- 1 w leczeniu twardziny. Warunkowane jest to wzrostem ekspresji MMP- 1 w fibroblastach. 

Przeciwwskazania do stosowania fototerapii

Podejmując terapię promieniowaniem UVB należy pamiętać o bezwzględnych przeciwwskazaniach, do których należą: schorzenia przebiegające z nadwrażliwością na UV, takie jak skóra pergaminowata i barwnikowa (xeroderma pigmentosum) oraz toczeń rumieniowaty skórny i układowy (lupus erythematosus).

 Przeciwwskazaniami względnymi są: zmiany nowotworowe w obrębie skóry w przeszłości, stosowanie leków światłouczulających (tabela 2), nadwrażliwość na UV. Wskazane jest maksymalne skracanie  terapii  u osób  z I/II fototypem skóry.

Tabela 2. Substancje swiatłouczulające (fototoksyczne).

Pomimo dobrych efektów terapeutycznych obserwowanych w leczeniu wielu schorzeń, należy pamiętać o licznych przeciwwskazaniach do fotochemoterapii PUVA. Wśród bezwzględnych przeciwwskazań wymienia się: ciężkie uszkodzenia wątroby i nerek, skórę pergaminowatą i barwnikową (xeroderma pigmentosum), ciążę, padaczkę, zespół Blooma, zespół Cockayne’a, zapalenie skórno- mięśniowe, zespół znamion dysplastycznych, czerniaka złośliwego, tocznia rumieniowatego układowego, trichotiodystrofię. Do względnych przeciwwskazań należą: młody wiek (poniżej 10 r.ż.), rak podstawnokomórkowy lub kolczystokomórkowy w wywiadzie, leczenie immunosupresyjne, terapia rtg, leczenie arsenem lub cyklosporyną, stosowanie leków światłouczulających (tabela 2).

W przypadku powtarzania cykli PUVA  należy liczyć się z wystąpieniem objawów niepożądanych wczesnych lub późnych.

W krótkim czasie po zastosowaniu PUVA mogą wystąpić nudności i zawroty głowy, trudności w koncentracji i senność, nadmierne owłosienie twarzy, ból i świąd skóry, reakcje fototoksyczne, suchość, szorstkość i wrażliwość skóry, wzrost pigmentacji.

Do objawów późnych należą: zaćma, przedwczesne starzenie się skóry, zmiany barwnikowe typu piegów, zwiększone ryzyko rozwoju raków podstawno-  i kolczysto komórkowych.

Monika Krzyżostan

1. Adamski Z., Kaszuba A., Fototerapia chorób skóry, Dermatologia dla kosmetologów, Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2008, 353- 359.

2. Bowszyc- Dmochowska M., Fototerapia w dermatologii, Przew. Lek., 2006; 7: 85- 91.

3. Gliński W., Kruszewski J., Silny W., Kurzawa K., Czarnecka- Operacz M., Baran E., Szepietowski J., Postępowanie diagnostyczno- profilaktyczno-  lecznicze w atopowym zapaleniu skóry, Przew. Lek., 2005; 1(73): 28- 42.

4. Wolska H., Zastosowanie fotochemoterapii (PUVA) w innych, poza łuszczycą, chorobach dermatologicznych, Przegl. Dermatol., 2001; 5(88): 415- 423.

5. Wielowieyska- Szybińska D., Wojas- Pelc A., Dyduch G., Zawisz A., Ekspresja kolagenów typu I i III oraz mastocytów w zmianach skórnych u chorych na twardzinę skórną, Przegl. Lek., 2008; 65/4: 161- 164.