Zimna Woda Iniekcyjna

Zmiana zapisów Europejskiej Farmakopei w zakresie generowania wody iniekcyjnej stała się przełomem w całym świecie farmaceutycznym. Wprowadzenie sformułowania „lub metodą równoważną do destylacji” otwiera nowe możliwości generowania wody WFI, redukuje zapotrzebowanie na energię elektryczną, powodując, że produkcja jest bardziej ekologiczna i ekonomiczna, nie wpływając na jakość otrzymywanej wody.

Prawodawstwo obecnie projektowanych instalacji generowania zimnej wody WFI opiera się na:

Farmakopei Europejskiej, monografia 0169 wydanej w kwietniu 2017,
Wydawnictwie „Guideline on the quality of water for pharmaceutical use” z dnia 13 listopada 2018 opublikowanej przez EMA,
Przewodnikach EMEA ICHQ9, ICH Q10 oraz ICH Q11,
Normie ISO22519: „Purified water and water for injection pretreatment and production systems”,
Opracowaniu EMA z dnia 1 sierpnia 2017: „Questions and answers on production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms and control strategies”,
Dokumencie EMA o numerze EMEA/CHMP/CVMP/ QWP/28271/2008, „Reflection Paper on Water for Injection Prepared by Reverse Osmosis”,
Dokumencie Światowej Organizacji Zdrowia, „Production of water for injection by means other than distillation”, który obecnie jest szeroko dyskutowany i są zgłaszane do niego uwagi.

Obecne dokumenty niosą za sobą także wiele sprzeczności między sobą. Na forum ISPE szeroko dyskutowana jest norma ISO22519, ponadto ukazał się także artykuł (Pharmaceutical Online, 11 Października 2019) opisujący rozbieżność pomiędzy wymaganiami Farmakopei, Dobrą Praktyką Wytwarzania, zaleceniami ISPE a normą ISO22519. Przyjęcie bezkrytyczne normy ISO spowodowałoby, że ponad 99% instalacji nie spełniałoby jej zapisów. Norma zawiera opisy błędów projektowych, które powodowałyby nieprawidłową pracę instalacji generowania wody oczyszczonej oraz zimnej wody WFI, co doprowadziłoby do niepotrzebnego wzrostu ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego oraz kosztów eksploatacji instalacji. Obecnie w Polsce (na dzień publikacji tego artykułu) nie jest uruchomiona ani jedna instalacja do generowania zimnej wody WFI, tzn. zwalidowana jako WFI. Firmy farmaceutyczne są w trakcie sprawdzania kosztów modernizacji istniejących instalacji, a nowo powstające zakłady farmaceutyczne mają projektowane układy do generowania zimnej wody WFI.

Układ generowania zimnej wody WFI

Układ musi być zaprojektowany tak, aby możliwa była jego okresowa sanityzacja chemiczna oraz termiczna (minimum 80 °C). Warunek ten determinuje zastosowanie odpowiednich materiałów oraz typów urządzeń. Kolejnym zaleceniem jest ciągła praca urządzenia. Dzięki ciągłej pracy urządzenia do generowania wody WFI minimalizowane jest ryzyko rozwoju mikroorganizmów.

Proces generowanie zimnej wody WFI może zachodzić w następujących etapach:

filtracji na węglu aktywnym lub na żwirze,
stacji dozujących: antyskalant, generator tlenku chloru (IV), ozon, wodorosiarczan (IV) sodu czy wodorotlenek sodu,
zmiękczacza wody – zalecany jest zmiękczacz przeciwprądowy produkujący wodę o niższej twardości resztkowej oraz zużywający mniejsze ilości soli do regeneracji w porównaniu ze zmiękczaczami współprądowymi,
filtrów mechanicznych,
technik membranowych (np. mikrofiltracja czy ultrafiltracja),
naświetlania wody promieniami UV – lampy UV do redukcji mikrobiologii i TOC,
dwustopniową odwróconą osmozę,
odgazowanie membranowe – alternatywnie można dozować wodorotlenek sodu w celu obniżenia ilości rozpuszczonych gazów w wodzie,
elektrodejonizacja,
lampa UV,
ultrafiltracja.

Analiza jakości wody surowej, analiza ryzyka oraz wiedza i doświadczenie projektanta pozwalają dobrać optymalną ilość stopni oczyszczania wody, zapewniającą bezpieczne prowadzenie procesu, minimalizującą ryzyko uzyskania produktu o niezadowalających parametrach. Cykl produkcyjny nie musi zawierać wszystkich wymienionych etapów, ponieważ niektóre z nich się wykluczają wzajemnie (np. dozowanie antyskalantu i zmiękczacz).

Układ magazynowania i dystrybucji wody WFI

Układ magazynowania i dystrybucji wody WFI produkowanej drogą destylacji powoduje, że magazynowanie jej w temperaturze powyżej 70 °C nie wymaga dodatkowego jej podgrzewania. Woda magazynowana na gorąco w temperaturze co najmniej 70 °C jest medium samosanityzującym. Dzięki takiej własności zmniejszamy ryzyko skażenia mikrobiologicznego cyrkulowanej wody. Dystrybucja takiej wody wymaga zastosowania wymiennika dogrzewającego wodę na pętli wody oraz wymienników chłodzących w punktach poboru. Powoduje to, że podgrzewamy wodę, a następnie ją chłodzimy. Jest to rozwiązanie energochłonne.

Przełomowym rozwiązaniem jest produkowanie i magazynowanie zimnej wody WFI. Zimna woda WFI musi być zabezpieczona w sposób równoważny, co uzyskuje się poprzez zastosowanie generatorów ozonu z wody WFI. Najważniejszą zaletą używania ozonu w takich aplikacjach jest brak zostawiania residuów po jego zastosowaniu, dzięki czemu mamy pewność, że produkt medyczny nie zostanie uszkodzony podczas kontaktu z wodę WFI.

Układy magazynowania projektowane są z lampą UV do destrukcji ozonu. Możemy zmniejszyć ryzyko awarii układu poprzez zastosowanie dwóch lamp UV zamontowanych szeregowo. W tym rozwiązaniu technicznym woda z ozonem znajduje się tylko w zbiorniku, co wymaga okresowej sanityzacji chemicznej ozonem całej pętli dystrybucyjnej. Projektując system, należy zwrócić uwagę, aby układ był dostosowany do wykonania okresowej sanityzacji termicznej wodą o temperaturze co najmniej 80 °C.

Wytyczne EMA opisują, że okresowa sanityzacja termiczna układu dystrybucji wody powinna być wykonywana, a jej częstotliwość ustalona jest na bazie analizy ryzyka. Częstotliwość procesu powinna być określona podczas prowadzenia kwalifikacji PQ. Sanityzacja termiczna pozostawiona jest jako dodatkowa możliwość czyszczenia mikrobiologicznego pętli wody WFI. Ten typ sanityzacji jest pożądany w przypadku wystąpienia biofilmu w instalacji, jak również zapobiega skażeniu mikrobiologicznemu w strefach, gdzie ozon nie sięga, np. powierzchnie pod uszczelkami.

Kontrola

Prowadzenie kontroli produkowanej wody powinno odbywać się na podstawie przeprowadzonej analizy ryzyka. Na jej podstawie określone są punkty krytyczne, mające znaczny wpływ na jakość produkowanej wody. Wszystkie mierzone parametry powinny być rejestrowane w sposób umożliwiają cy sprawdzanie trendów poszczególnych parametrów, a ich analiza może zmniejszyć ryzyko rozwoju mikrobiologii. Z pomocą przychodzi ISPE Pharma 4.0 – Holistic Control Strategy. Jest to idea zarządzania Zakładem Produkcyjnym jako całym organizmem, dzięki której minimalizowane jest ryzyko otrzymania produktu o niewłaściwych parametrach.

Monitoring mikrobiologiczny powinien być prowadzony zgodnie z procedurami określonymi podczas kwalifikacji PQ. Należy wspomnieć o nowoczesnych urządzeniach do badania ilości mikroorganizmów w wodzie. Obecnie, wedle naszej wiedzy, zamontowane na testy jest jedno urządzenie tego typu w Polsce. Farmakopea mówi o maksymalnej ilości 10 CFU/100 ml, ale urządzenie liczy pojedyncze komórki, co powoduje, że mówimy o dwóch zupełnie różnych pomiarach. Niemniej urządzenie może służyć do określenia ryzyka rozwoju mikrobiologii oraz trendów, dzięki czemu będziemy w stanie zoptymalizować prowadzenie okresowych sanityzacji systemu wytwarzania i magazynowania wody WFI.

Pomiar przewodnictwa powinien odbywać się w wielu punktach p o m i a rowyc h , umożliwiając kontrolę jakości prowadzenia procesu, a ich lokalizacja powinna zostać dobrana po przeprowadzeniu analizy ryzyka prowadzenia procesu.

Monitoring parametru TOC powinien odbywać się on-line na powrocie pętli wody WFI. Dodatkowe lokalizacje punktów pomiarowych powinny być rozważone po przeprowadzeniu analizy ryzyka instalacji i są to:

ostatni etap produkcji wody WFI – określenia jakości działania technik membranowych oraz jakości działania lampy UV,
pomiar wartości TOC w pętli dystrybucyjnej wody WFI. Posiadając pomiary w tych dwóch miejscach, możemy skutecznie prowadzić analizę jakości systemu produkcji wody. Pomiar wolnego chloru jest zalecany w celu zmniejszenia ryzyka uszkodzenia membran osmotycznych. Obecnie pomiar ten może być dokonywany:
na podstawie pomiaru ORP (niestety pomiar ten nie jest miarodajny ze względu na możliwość zakłóceń),
sondą elektrochemiczną (należy zwrócić uwagę, że po kilku miesiącach należy je panowanie aktywować chlorem),
analizatorem kolorymetrycznym (najbardziej miarodajny system).

Pomiar pH powinien być montowany w przypadku dozowania NaOH. Kontrola wartości pH umożliwia lepsze prowadzenie procesu, a także zużycie odczynników chemicznych, które ograniczyć można do minimum. Membrany polimerowe mają także ograniczony zakres pH podczas pracy, które może być przekroczone przy niewłaściwym dozowaniu wodorotlenku.

Pomiar stężenia rozpuszczonego ozonu w wodzie jest obowiązkowym pomiarem analitycznym używanym w systemie magazynowania zimnej wody WFI. Punkt pomiarowe należy dobrać po przeprowadzeniu analizy ryzyka instalacji dystrybucji wody WFI oraz na podstawie wiedzy i doświadczenia projektanta. Pomiar jest kluczowym elementem kontroli jakości dystrybuowanej wody WFI. Nawet niewielkie dawki ozonu mogłyby uszkodzić produkt podczas konfekcji.

Podsumowując, informacje na temat generowania i magazynowania wody WFI, należy zwrócić uwagę, że dopuszczenie jej produkcji „na zimno” wychodzi naprzeciw nowoczesnej technologii szeroko stosowanej w innych gałęziach przemysłu (np. produkcja półprzewodników wymaga wody o wyższych parametrach niż farmacja). Obecnie w Polsce projektowane są pierwsze instalacje do generowania wody WFI na zimno i w przeciągu najbliższych miesięcy zostaną uruchomione, a każde kolejne uruchomienia będzie pozytywnie wpływać na całą branżę.