Terapia raka jajnika – standardowe schematy...

Podstawową metodą leczenia nowotworu jajnika jest leczenie chirurgiczne, polegające na całkowitym usunięciu masy guza oraz tkanek mogących zawierać przerzuty. W sytuacji gdy nowotwór jest wysoce zaawansowany, radykalne postępowanie chirurgiczne nie jest możliwe. Wówczas wykonuje się zabieg cytoredukcyjny, zmniejszający masę guza, a następnie wdraża się terapię uzupełniającą, głównie chemioterapię, opartą przede wszystkim na kombinacji cisplatyny lub karboplatyny z paklitakselem.

Paklitaksel hamuje depolimeryzację mikrotubul i powoduje ich stabilizację, czego następstwem jest zahamowanie reorganizacji sieci mikrotubul, niezbędnej do prawidłowego podziału komórki. Głównym działaniem niepożądanym paklitakselu jest uszkodzenie szpiku kostnego, czego wyrazem jest leukopenia, małopłytkowość i neutropenia. Częsta jest również neurotoksyczność pod postacią neuropatii obwodowej czy napadów padaczkowych. W czasie leczenia, zazwyczaj po zastosowaniu pierwszej lub drugiej dawki leku, mogą ponadto wystąpić reakcje nadwrażliwości objawiające się zaczerwienieniem twarzy, dusznością, spadkiem ciśnienia tętniczego krwi, bólem w klatce piersiowej i wysypką. Wykazano jednak, że uprzednia premedykacja chorych glikokortykosteroidami i lekami blokującymi receptory histaminowe H₁ i H₂ zmniejsza częstość występowania reakcji nadwrażliwości poniżej 5%.

Kolejne dwa związki powszechnie stosowane w chemioterapii raka jajnika – cisplatyna i karboplatyna – to przedstawiciele leków alkilujących. Ich działanie polega na utworzeniu wiązań krzyżowych między cząsteczkami DNA, co uniemożliwia replikację DNA i podział komórki. Działania niepożądane pochodnych platyny to przede wszystkim oto- i nefrotoksyczność zależne od dawki, dlatego leków tych nie powinno się łączyć z innymi związkami o podobnym profilu toksyczności. Cisplatynę cechuje także znaczny potencjał emetogenny. Karboplatyna zaś, w porównaniu do związku macierzystego, jest mniej oto- i nefrotoksyczna, ale w znacznie większym stopniu uszkadza szpik.

Podstawowa terapia uzupełniana jest coraz częściej o antracykliny, przede wszystkim doksorubicynę. Głównym działaniem niepożądanym tego leku jest kardiotoksyczność, która może mieć charakter ostry, niezależny od dawki leku. Takie powikłania pojawiają się już w pierwszych dniach leczenia. Może jednak wystąpić także późna postać kardiomiopatii poantracyklinowej, ujawniająca się po upływie od 6 do 25 lat od zakończenia terapii. Prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca po doksorubicynie jest istotnie wyższe, kiedy przekroczy się łączną dawkę kumulacyjną wynoszącą 550 mg/m² powierzchni ciała.

... i nowe trendy

W nowoczesnej terapii raka jajnika wielkie nadzieje pokłada się w inhibitorach angiogenezy, przede wszystkim w bewacyzumabie. Jest to przeciwciało monoklonalne, które hamuje wiązanie się czynnika wzrostu śródbłonka naczyń ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek śródbłonka. Zahamowanie biologicznej aktywności czynnika śródbłonka naczyń zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie i cofa unaczynienie nowo powstałe, co hamuje wzrost guza. Warto przytoczyć w tym miejscu wyniki dużego, wieloośrodkowego badania klinicznego ICON-7, do którego włączonych zostało ponad 1500 pacjentek. Część z nich otrzymywała standardową chemioterapię opartą na paklitakselu i karboplatynie, u drugiej części schemat ten został uzupełniony o bewacyzumab. W drugiej grupie odnotowano znaczące wydłużenie okresu wolnego od progresji choroby. Obiecujące wyniki wspomnianych badań zaowocowały zarejestrowaniem w 2011 r. przez Europejską Agencję Leków bewacyzumabu w leczeniu I linii zaawansowanego raka jajnika, jajowodu i pierwotnego raka otrzewnej.

Innym obiecującym inhibitorem angiogenezy jest cediranib, skierowany bezpośrednio przeciwko receptorowi dla śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń. W 2016 r. na łamach magazynu "Lancet Oncology" opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania III fazy ICON-6, w którym łącznie wzięło udział blisko 500 kobiet z nawracającym nowotworem jajnika. Pokazały one, że cediranib istotnie wydłuża okres wolny od progresji choroby, zarówno wtedy, kiedy podawany jest łącznie ze standardową chemioterapią, jak i gdy stosuje się go w ramach leczenia podtrzymującego.

Kolejnymi inhibitorami angiogenez, w których pokłada się duże nadzieje, są sorafenib i sunitinib, będące inhibitorami licznych kinaz białkowych, m.in. kinazy Raf i kinazy tyrozynowej. Złożony mechanizm działania tych związków skutkuje zahamowaniem proliferacji i procesu angiogenezy w komórkach nowotworowych.Sorafenib i sunitinib są obecnie w fazie badań klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej raka jajnika.

Obiecującym kierunkiem badań są także związki blokujące aktywność polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP). PARP-1, najlepiej poznany z enzymów PARP, odgrywa rolę w procesie naprawy jednoniciowych uszkodzeń DNA. Po zahamowaniu jego aktywności dochodzi do akumulacji zmian o tym charakterze, co z kolei sprzyja powstawaniu dwuniciowych uszkodzeń DNA. Może to prowadzić do śmierci komórek z niedoborem aktywności BRCA1/2 czy innych białek zaangażowanych w naprawę pęknięć obu nici DNA, m.in. komórek raka jajnika.

Badania I fazy nad olaparibem pokazały, po pierwsze, że najwyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi odnotowano u pacjentek będących nosicielkami mutacji BRCA1/2, a po drugie, że olaparib okazał się najskuteczniejszy u chorych z nowotworem wrażliwym na chemioterapię opartą na związkach platyny. Warto również zauważyć, że ogromną zaletą olaparibu jest możliwość jego doustnego podawania, a także to, że jego stosowanie obarczone jest niewielkimi działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie, obniżenie nastroju czy senność.

Pacjentki z BRCA-zależnym rakiem jajnika są szczególnie wrażliwe zarówno na terapię związkami platyny, jak i inhibitorami PARP. Dlatego też u tych chorych spodziewano się jeszcze lepszego efektu terapeutycznego po skojarzeniu obu metod. Istotnie, zarówno badania I, jak i II fazy pokazały, że u pacjentek z wrażliwym na analogi platyny nawracającym rakiem jajnika leczenie podtrzymujące olaparibem pozwala na znaczące wydłużenie okresu wolnego od progresji choroby. W 2014 r. Europejska Agencja Leków oraz Agencja Żywności i Leków zezwoliły na stosowanie olaparibu w monoterapii w BRCA-zależnym zaawansowanym raku jajnika u pacjentek, które uprzednio otrzymały minimum 3 kursy chemioterapii. Niestety w Polsce lek ten nie jest jeszcze refundowany.

Terapia eksperymentalna u pacjentek, u których standardowe metody leczenia nie przynoszą oczekiwanych rezultatów, obejmuje ocenę skuteczności także wielu innych związków, które potencjalnie mogą stać się ważnym orężem w walce z nowotworem jajnika. Warto wspomnieć m.in. o antagonistach receptora folianowego, inhibitorach szlaku mTOR, przeciwciałach monoklonalnych skierowanych przeciwko receptorowi HER2, oddziałujących na antygen CA-125 czy cząsteczkę EpCAM. Tak wielokierunkowe badania nad poprawą skuteczności leczenia raka jajnika pokazują, że obecnie dostępne metody leczenia są niedoskonałe i potwierdzają, że poszukiwanie skuteczniejszych sposobów terapii jest wyzwaniem dla współczesnej onkologii.