LDL jest uznawany za tzw. „zły cholesterol”, którego poziom jest jednym z głównych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy i jej następstw: zawałów serca, udarów niedokrwiennych mózgu, choroby wieńcowej. Wiadomo, że choroby serca i naczyń są przyczyną około 50% zgonów w krajach uprzemysłowionych. Poszukiwanie nowych leków obniżających poziom LDL ma uzasadnienie z następujących powodów. Po pierwsze – statyny wykazują liczne działania uboczne, nie wszyscy pacjenci dobrze je tolerują. Po drugie – istnieją coraz liczniejsze doniesienia sugerujące, że im niższy poziom LDL, tym niższe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Po trzecie – nie ma obecnie leków, które zwiększałyby stężenia cholesterolu HDL (tzw. „dobrego cholesterolu”). Ostatecznie – nie dysponujemy lekami, które zmniejszają syntezę chylomikronów, do stosowania w zespole chylomikronemii (w skrócie: duże stężenia chylomikronów są przyczyną wysokiego poziomu cholesterolu całkowitego i trójglicerydów). Statyny pomimo swojej wielkiej popularności w grupie leków regulujących gospodarkę lipidową, nie są w stanie obniżyć poziomu LDL do zalecanego u pacjentów bardzo wysokiego ryzyka.

W ostatnich latach przedmiotem intensywnych badań jest PCSK9 – enzym odgrywający bardzo istotną rolę w wychwycie LDL z krwi. PCSK9 (konwertaza białkowa subtylizyna/keksyna typu 9) wiąże się z receptorami LDL prowadząc do ich degradacji, zmniejszenia liczby w wątrobie i w związku z tym zmniejszeniem zdolności wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwi. Pierwsze doniesienia o PCSK9 pochodzą z 2006 roku, kiedy to Cohen i wsp. donieśli, że  mutacja heterozygotyczna typu loss of function (powodująca utratę funkcji białka) w genie kodującym PCSK9 koreluje z niższymi stężeniami LDL i co za tym idzie zmniejszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Od tego momentu, naukowcy skupili się na stworzeniu leku obniżającego aktywność PCSK9. W najnowszych badaniach naukowcy skupiają się na zastosowaniu siRNA, a nie jak dotąd, przeciwciał.

Zadaniem nowej cząsteczki o nazwie ALN-PCS wykorzystującej interferencję RNA jest zajęcie miejsca statyn bądź uzupełnienie ich działania. Co ciekawe, wykazano, że statyny zwiększają ekspresję białka PCSK9, co z kolei ogranicza ich zdolność do obniżania przez poziomu LDL.

W trakcie trwania badań klinicznych I fazy, w badanej grupie ochotników doszło do 70% redukcji stężenia PCSK9 w osoczu oraz około 40% spadku poziomu LDL. Nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych. Wyniki sugerują, że zahamowanie syntezy PCSK9 przez interferencję RNA jest potencjalnie wydajnym, dobrze tolerowanym i bezpiecznym narzędziem do redukcji poziomu LDL u zdrowych ludzi z wysokim poziomem cholesterolu.

red. Emilia Wojtera