Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Nowe formy podchlorynów (kwas podchlorawy – HOCl) w leczeniu ran ostrych i przewlekłych
Nowe formy podchlorynów (kwas podchlorawy – HOCl) w leczeniu ran ostrych i przewlekłych

W krajach wysoko rozwiniętych gospodarczo występowanie ran szacuje się na 1-1,5% populacji, a wśród osób powyżej 60. roku życia częstość ta wzrasta do 3% [1,2]. Szacuje się, że w Polsce liczba pacjentów cierpiących z powodu różnego rodzaju ran sięga 500 tysięcy, a spodziewany jest dalszy wzrost ich częstości związany ze starzeniem się społeczeństwa oraz z narastającym odsetkiem chorób predysponujących do ich występowania, jak: otyłość, cukrzyca, miażdżyca naczyń obwodowych, przewlekła niewydolność żylna [3-5].

 

Wprowadzenie

Stałym elementem występującym w ranie są drobnoustroje, zaledwie ok. 7% posiewów z ran jest jałowych [6]. Najczęściej nie powodują one zaburzeń gojenia, jeśli jednak dojdzie do krytycznej kolonizacji lub infekcji rany, proces ten przebiega nieprawidłowo, a w celu przywrócenia równowagi mikrobiologicznej konieczne jest wdrożenie działań terapeutycznych.

Tabela 1. Stan mikrobiologiczny rany [7]

Biorąc pod uwagę niekorzystny wpływ, jaki infekcja wywiera na gojenie rany, opracowano skalę, która określa ryzyko jej wystąpienia – W.A.R. (z ang. Wounds At Risk – rany zagrożone). Jest to skala parametryczna, w której wymieniono czynniki sprzyjające infekcji rany i każdemu z nich przypisano punkty ryzyka. Suma punktów ryzyka 3 lub więcej określa ranę jako zagrożoną infekcją [8].

Tabela 2. Skala W.A.R.

Ogólne zalecenia dotyczące leczenia ran wyraża strategia TIME (T – Tissue debridement: opracowanie tkanek, I – Infection and inflammation control: kontrola infekcji i zapalenia, M – Moisture balance: utrzymanie prawidłowej wilgotności rany, E – Epidermization, Edges: brzegi rany, kontrola postępu gojenia, stymulacja naskórkowania) [9]. Objawy kliniczne infekcji rany to występujące miejscowo zaczerwienienie, ból, wzmożone ucieplenie, obrzęk, ropny wysięk.

W ranach przewlekłych objawy rozpoczynającej się infekcji są słabiej wyrażone, obejmują wysoki poziom bólu odczuwany przez pacjenta, zaburzenia gojenia, zwiększoną ilość wysięku, uszkodzenie okolicznych tkanek, nieprzyjemny zapach z rany. Dodatkowo wskazuje się na możliwość wystąpienia zmiany koloru tkanek w obrębie rany, łatwe krwawienie z ziarniny czy ogólne pogorszenie się stanu rany [9,10].

Walka z infekcją rany nabiera szczególnego znaczenia w związku z narastającą opornością drobnoustrojów na antybiotyki. Zwłaszcza miejscowe stosowanie antybiotyków prowadzi do szybkiego pojawiania się szczepów opornych. Ponadto wiele rodzajów bakterii tworzy tzw. biofilm, czyli wielokomórkowe skupiska pokryte substancją śluzową, co niesie za sobą niekorzystne konsekwencje, takie jak: wzmaganie antybiotykooporność, niewrażliwość na odpowiedź immunologiczną, a także współistnienie nierozpoznanej infekcji beztlenowej [11,12]. Częstość występowania biofilmu według niektórych badaczy sięga ponad 60% [13].

Odpowiedzią na te problemy jest zastosowanie antyseptyków. Zaleca się je w profilaktyce zakażeń, zapobieganiu nawrotom zakażeń, a także leczeniu ran zakażonych. Leki odkażające powinny charakteryzować się szerokim spektrum działania (bakterie Gram+ i Gram- ,w tym szczepy oporne, grzyby). Pożądanymi cechami są również niska cytotoksyczność i wysoka biozgodność antyseptyku, aby uniknąć negatywnego wpływu na proces gojenia. Zdolność penetracji i usuwania biofilmu, obecność przedłużonego działania (tzw. residual effect) i brak negatywnych interakcji ze współczesnymi opatrunkami to kolejne, nie mniej istotne cechy dobrego antyseptyku [14].

Ze względu na mechanizm działania środki antyseptyczne dzielimy na preparaty powierzchniowo-czynne: dichlorowodorek oktenidyny (OCT), powidon jodu (PVP-I) i poliheksanidyna (PHMB) oraz preparaty ponadtlenkowe: roztwory podchlorynów (kwasu podchlorawego HOCl lub/i podchlorynu sodu NaOCl) o niskim stężeniu [15].

Stosowanie nowoczesnych preparatów antyseptycznych to jedna z najskuteczniejszych metod profilaktyki bądź walki z zakażeniami ran, co poprawia szybkość gojenia ran. Obecnie dysponujemy coraz większą ilością takich środków, a wśród nich rosnącą rolę zaczynają odgrywać podchloryny.

Do leczenia ran nie zaleca się natomiast stosowania wielu „tradycyjnych” środków antyseptycznych, takich jak: mleczan etakrydyny (rivanol), chlorheksydyna, woda utleniona (poza wyjątkowymi sytuacjami) czy nadmanganian potasu [14].

 

Podchloryny w leczeniu ran

Zapobieganie i leczenie zakażeń to nieodłączna część strategii leczenia ran. Podchloryn sodu został w tej dziedzinie wykorzystany już w trakcie I wojny światowej, kiedy do przemywania ran żołnierzy zaczęto powszechnie wykorzystywać roztwór Dakina (I generacja podchlorynów). Jest to roztwór podchlorynu sodu (NaOCl) o stężeniu od 0,0125% do 0,5%. Był wykorzystywany do przemywania rany po uprzednim jej oczyszczeniu z martwiczych tkanek. Sposób ten przestał być jednak używany wraz z odkryciem penicyliny oraz dalszym rozwojem antybiotykoterapii [16].

Dopiero w roku 1991 rozpoczęto badania nad nowym środkiem antyseptycznym, zawierającym niskie stężenia związków chloru (0,025% roztworem 50:50 kwasu podchlorawego i podchlorynu sodu), który otrzymywany jest metodą elektrolizy jako ponadtlenkowy roztwór wolnych rodników, zawierający śladowe ilości związków chloru o obojętnym pH (II generacja podchlorynów) [17-19].

W ostatnich latach zainteresowano się wykorzystaniem antyseptycznego działania roztworu czystego kwasu podchlorawego HOCl (III generacja). Preparaty te zyskują coraz bardziej na popularności, stając się najczęściej stosowanymi antyseptykami, m.in. w Stanach Zjednoczonychi Japonii [18].

 

Charakterystyka kwasu podchlorawego HOCl

Kwas podchlorawy HOCl wyróżnia się pod wieloma względami spośród innych środków antyseptycznych.

Jednym z mechanizmów działania układu immunologicznego w kierunku obrony organizmu przed inwazją drobnoustrojów jest uwalnianie reaktywnych form tlenu (tlen singletowy, ozon, rodnik hydroksylowy, nadtlenki) przez makrofagi oraz kwasu podchlorawego (HOCl) przez neutrofile [20]. Tak więc, w przeciwieństwie do antyseptyków powierzchniowo-czynnych, kwas podchlorawy jest substancją fizjologicznie występującą w organizmie ludzkim. Naturalna obecność kwasu podchlorawego w organizmie czyni go środkiem hipoalergicznym.

Cechuje go rzadko spotykana biozgodność, 5-krotnie wyższa od biozgodności podchlorynu sodu (NaOCl), ponad 30-krotnie od 0,1% PHMB z dodatkiem 0,1% undecylenoamidopropylobetainy oraz 0,04% PHMB, a także 29-krotnie od 0,1% dwuchlorowodorku oktenidyny z dodatkiem 2% fenoksyetanolu. Co więcej, w przeciwieństwie do mechanizmów PHMB i oktenidyny, fizykalny sposób działania kwasu podchlorawego HOCl nie powoduje krzyżowej oporności na antybiotyki [15].

Badania in vitro wykazały efektywne działanie roztworu kwasu podchlorawego HOCl w stosunku do bakterii Gram+, Gram- (w tym MRSA, ORSA, VRSA, VRE), wirusów, grzybów oraz przetrwalników bakteryjnych [21-23]. Ponadto jego działanie odkażające jest szybsze niż PVP-I, OCT, PHMB oraz roztworów opartych wyłącznie na NaOCl [24-29].

W badaniu przeprowadzonym na grupie 40 drobnoustrojów, w tym wirusa nabytego braku odporności HIV-1, działanie antyseptyków ponadtlenkowych spowodowało niemal całkowitą eliminację drobnoustrojów w ciągu 2 minut po ekspozycji, jedynie w przypadku S. pyogenes konieczna była 10-minutowa ekspozycja. Stwierdzono także zniszczenie całej populacji E. coli, P. aeruginosa oraz S. aureus po 1-minutowej ekspozycji na HOCl, podczas gdy ich ekspozycja na podchloryn sodu (NaOCl) musiała trwać 5-15 minut [23,30].

W innych badaniach określono wskaźnik redukcji logarytmicznej dla wybranych szczepów bakteryjnych poddanych in vitro działaniu roztworu kwasu podchlorawego HOCl. Warto wyjaśnić, że obniżenie wskaźnika o 5 oznacza ponad 99% redukcję początkowego obciążenia mikrobiologicznego. Wyniki testu przedstawia poniższa tabela.

Tabela 3. Dane z badań in vitro skuteczności roztworu kwasu podchlorawego HOCl na poszczególne drobnoustroje [21]

Meyers i wsp. ocenili wpływ roztworu kwasu podchlorawego HOCl na wirusy brodawczaka ludzkiego HPV16 i HPV18, które przenoszone są drogą płciową i odpowiadają za rozwój nowotworów szyjki macicy oraz nowotworów głowy i szyi. Wyniki badań wykazały ponad 99,99% skuteczność unieszkodliwienia wirusa już po 2 minutach kontaktu z roztworem HOCl [31].

Jedną z najistotniejszych zalet kwasu podchlorawego HOCl jest jego zdolność do niszczenia biofilmu – zorganizowanej struktury wielobakteryjnej bądź bakteryjno-grzybiczej, która tworzy się na powierzchni zainfekowanych ran i znacząco utrudnia ich poprawne leczenie, ze względu na ograniczenie wpływu działania układu immunologicznego oraz antybiotyków [32-34].

Wykazano, że działanie kwasu podchlorawego HOCl na biofilm jest skuteczniejsze od działania innych antyseptyków, takich jak PHMB/betaina czy oktenidyna [35]. Nawet niskie stężenie kwasu podchlorawego HOCl (od 5,5 do 11 μg/μl) znacząco zmniejsza przetrwanie P. aeruginosa w biofilmie przy 30-minutowej ekspozycji [35]. Podobne działanie, w znacznie krótszym czasie 1 minuty, zarejestrowano dla bakterii S. aureus, w tym samym badaniu zaobserwowano zmniejszenie o 90% ilości białek i o 70% ilości polisacharydów biofilmu podczas 10-minutowej ekspozycji na kwas podchlorawy HOCl [22, 37-39].

Roztwór kwasu podchlorawego HOCl przebadano pod kątem wywołania podrażnień w typowych modelach zwierzęcych. Nie stwierdzono obecności podrażnień śluzówki oka królika, ani niepożądanych reakcji skórnych u świnek morskich [23].

W związku ze wcześniejszymi publikacjami o korzystnym wpływie roztworów NaOCl/HOCl na proces gojenia rany przeprowadzono ocenę roztworu kwasu podchlorawego HOCl na migrację fibroblastów i keratynocytów ludzkich. W przypadku wysokich stężeń roztworu (w wyjściowym stężeniu 218 ppm) migracja komórek była zaburzona, ale niższe stężenia spowodowały wzrost migracji. Dla porównania te same komórki poddane działaniu PVP-I nie migrowały i oddzieliły się od podłoża. Badacze wykazali, że zastosowanie roztworów kwasu podchlorawego HOCl poprawia gojenie ran [22].

W świetle cytowanych publikacji zastosowanie kwasu podchlorawego HOCl ma szczególne znaczenie w ranach przewlekłych, gdzie oprócz zapobiegania i leczenia infekcji równie istotne jest zapewnienie w ranie idealnych warunków sprzyjających gojeniu. Pod tym względem stosowanie kwasu podchlorawego HOCl wydaje się niezwykle obiecującym rozwiązaniem.

W Polsce w formie płynów i hydrożelu do oczyszczania, przemywania i dezynfekcji ran oparty wyłącznie na kwasie podchlorawym HOCl w stężeniu 160 ppm (0,016%) jest produkt Granusept® firmy Hexanova®. Płyn i hydrożel mogą być stosowane w przypadku ran ostrych oraz przewlekłych o różnej etiologii i oparzeń I i II stopnia. Roztwór podchlorynu Granusept® zapobiega powstaniu biofilmu, jest hipoalergiczny, dopuszcza się jego stosowanie od 1. dnia życia.

 

Bezpieczeństwo stosowania

Dzięki swojemu bezpieczeństwu i skuteczności roztwór kwasu podchlorawego HOCl znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu ran. Podchloryny są antyseptykami pierwszego rzutu w przypadku dekontaminacji ostrych i przewlekłych ran, płukania otrzewnej, ryzyka kontaktu z tkankami OUN, ran bez drenażu oraz drugim wyborem przy krytycznie skolonizowanych ranach, ranach z ryzykiem infekcji, oparzeniach, ranach kąsanych, strupach i ranach postrzałowych [21]. Warto podkreślić, że w leczeniu ran bez możliwości drenażu należy unikać stosowania roztworów oktenidyny, gdyż nie ulega ona reabsorpcji. Opisywano konieczność interwencji chirurgicznych po podaniu oktenidyny do ran penetrujących, kąsanych czy jam ropni [40].

Tabela 4. Antyseptyki pierwszego i drugiego wyboru w różnych sytuacjachklinicznych [15]

Na uwagę zasługują testy określające potencjał drażniący różnych substancji, m.in. antyseptyków stosowanych do przemywania ran. Test in vitro oceniający zdolność do toksycznego działania na błonę kosmówkowo-omoczniową zarodków jaja kurzego (test HET-CAM zgodny z normą PN-EN ISO/IEC 17025:2005).

Tabela 5. Klasyfikacja testu drażniącego HET-CAM – skala podrażnienia

Test HET-CAM określa bardzo niski wskaźnik podrażnienia, wynoszący 1,25, dla kwasu podchlorawego HOCl w stężeniu 160 ppm. W przypadku substancji drażniącej zawierającej 1% SDS*[1] (próba dodatnia) wskaźnik podrażnienia wynosi 10,67, dla popularnego antyseptyku zawierającego roztwór 0,1% octenidyny z 2% fenoksyetanolem wskaźnik podrażnienia wynosi 11,5, a dla 0,5% octenidyny wskaźnik drażniący wynosi 14,5, we wszystkich badanych próbkach doszło do lizy, krwotoku i koagulacji. Za substancje niedrażniące uważa się takie, dla których wskaźnik podrażnienia jest mniejszy lub równy 1, który jest charakterystyczny dla 0,9% roztworu NaCl [52].

* SDS – 1% siarczan dodecylu sodu, silny detergent anionowy, który niszczy struktury białkowe wyższego rzędu, denaturując białka – kontrola pozytywna.

 

Wybrane zastosowania kliniczne

Owrzodzenia żylne

W badaniach przeprowadzonych przez Selkon i wsp. w grupie chorych z niegojącym się owrzodzeniem goleni (przyjęte kryterium: brak 44% redukcji powierzchni owrzodzenia po 3 tygodniach stosowania standardowej kompresjoterapii), zaproponowano dodatkowo płukanie rany w wannie z wymuszonym obiegiem roztworu kwasu podchlorawego HOCl 2 x w tygodniu przez 3 tygodnie, a następnie 1 x w tygodniu przez 9 tygodni. Spośród 20 chorych, którzy otrzymali dodatkowe leczenie przy użyciu HOCl, rany 5 badanych zamknęły się po 12 tygodniach, kolejnych 4 – po dalszych 8 tygodniach leczenia. U 5 uczestników badania wystąpiła istotna redukcja pola powierzchni owrzodzenia (od 60% do 88%). W badanej grupie ból, który na początku leczenia był oceniany na 3-5 (na podstawie zmodyfikowanego kwestionariusza oceny bólu McGill’a), u 14 chorych zmniejszył się do wartości 0-1 według tej samej skali. We wnioskach autorzy zasugerowali dwukrotną poprawę gojenia owrzodzenia po zastosowaniu roztworu HOCl [41].

W innym badaniu, w grupie chorych w starszym wieku (średnia wieku: 74,5 lat), z długotrwałym owrzodzeniem (średni czas trwania owrzodzenia: 29 miesięcy) do standardowego leczenia (prawidłowe oczyszczanie rany – debridement, leczenie naczyniowe i kompresjoterapia) dołączono leczenie roztworem kwasu podchlorawego HOCl. Aplikacja roztworu polegała na zastosowaniu przez 15-20 minut przymoczki z gazy nasączonej preparatem. W czasie jej usuwania wykonywano delikatne oczyszczenie rany przy pomocy gazy, a w przypadku nieskuteczności tego działania dokonywano chirurgicznego usunięcia zdewitalizowanych tkanek. Na zakończenie przepłukiwano owrzodzenie roztworem HOCl. Po 90 dniach obserwacji 79% ran zostało wygojonych. U 2/3 badanych nieprzyjemny zapach z rany zmniejszył się z 4,6 (w 10-stopniowej skali) na początku badania do 0. Dolegliwości bólowe określane na początku badania jako umiarkowane całkowicie ustąpiły [42].

Stopa cukrzycowa

Paola i wsp. przeprowadzili badania porównujące skuteczność działania roztworu kwasu podchlorawego HOCl oraz 10% jodopowidonu, wykorzystując codziennie zmieniany opatrunek z gazy nasączonej badanym preparatem, na gojenie rany towarzyszącej stopie cukrzycowej. Wyniki badań pokazały, że w grupie HOCl liczba ran pozbawionych obecności bakterii była znacząco wyższa niż w grupie jodopowidonu. Ponadto czas leczenia przy użyciu kwasu podchlorawego HOCl był krótszy, a u pacjentów nie zaobserwowano żadnych miejscowych objawów ubocznych [43].

Skrócenie czasu gojenia rany towarzyszącej stopie cukrzycowej, większą redukcję powierzchni rany, skrócenie czasu antybiotykoterapii, zmniejszenie częstości nawrotu zakażenia przy zastosowaniu roztworów kwasu podchlorawego HOCl w porównaniu do grup leczonych PVP-I wykazali inni badacze [44,45].

Terapia podciśnieniowa (negative pressure wound therapy – NPWT)

Terapię podciśnieniową (NPWT) można stosować w owrzodzeniach o różnej etiologii. Metoda ta sama w sobie nie wykazuje działania przeciwdrobnoustrojowego, dlatego w przypadku ran z cechami infekcji należy połączyć ją z zastosowaniem antyseptyków, wśród których uznane miejsce mają roztwory kwasu podchlorawego HOCl [2,14].

Zakażone rany pourazowe

Porównano gojenie zakażonych ran pourazowych leczonych roztworami kwasu podchlorawego HOCl i jodopowidonu PVP-I. W 14. dobie leczenia żaden z pacjentów leczonych HOCl nie zgłaszał bólu okolicy rany (100% vs. 13,3% leczonych PVP-I), u żadnego nie stwierdzano nieprzyjemnego zapachu z rany (100% vs. 13,3%), u wszystkich pacjentów wysięk miał charakter surowiczy (100% vs. 10%) [46]. Ponadto stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie ilości bakterii w ranie dla chorych leczonych kwasem podchlorawym HOCl [46].

Rany po zabiegach chirurgicznych

W randomizowanym badaniu 100 pacjentów z różnymi, pierwotnie niezakażonymi ranami chirurgicznymi oceniono gojenie rany w grupach stosujących opatrunki z roztworem kwasu podchlorawego HOCl i opatrunki z roztworem PVP-I. Infekcję rany potwierdzono u 15% chorych stosujących opatrunki nasączone roztworem HOCl w porównaniu do 36% chorych stosujących opatrunki nasączone PVP-I. W grupie leczonej podchlorynami stwierdzono istotnie szybsze gojenie się rany oraz mniejsze uszkodzenia brzegów rany, co potwierdza wysoka biozgodność i niska cytotoksyczność tego antyseptyku i zapewnia podtrzymywanie dobrych warunków gojenia ran [47].

W innej próbie stwierdzono istotnie mniejszą częstość zakażenia rany po sternotomii w czasie CABG w grupie chorych, u których zastosowano roztwór kwasu podchlorawego HOCl (5,7%), w porównaniu do grupy, w której użyto PVP-I (15,6%). Nie stwierdzono efektów ubocznych po użyciu podchlorynów [48].

Okulistyka

Często występującymi chorobami okulistycznymi są zapalenie brzegów powiek oraz niewydolność gruczołów Meiboma. Podstawę terapii tych chorób stanowi właściwa higiena brzegów powiek. Według badań dr Stroman, dr Epstein i wsp., 0,01% roztwór kwasu podchlorawego HOCl stosowany na brzegi powiek znacząco zmniejsza ilość bakterii znajdujących się w badanym obszarze, ale nie prowadzi do wyjałowienia, ani zmian fizjologicznej flory bakteryjnej brzegów powiek, co zapobiega kolonizacji okolicy przez patologiczne mikroorganizmy. Według pacjentów, biorących udział w badaniu, poprawa była odczuwalna już po 1. dniu terapii [49].

Chirurgia plastyczna i medycyna estetyczna

Bazując na dostępnych wynikach badań, panel ekspertów z dziedziny medycyny estetycznej i chirurgii plastycznej ustalił zalecenia dotyczące stosowania roztworów kwasu podchlorawego HOCl. Aby zapewnić optymalny efekt kosmetyczny po przebytych zabiegach (w tym iniekcyjnych i laserowych), konieczne jest rygorystyczne przestrzeganie zasad prewencji zakażenia [50].

W tym celu zalecane jest wykorzystanie roztworów HOCl w okresie przed- i okołozabiegowym jako czynnika antyseptycznego oraz przeciwzapalnego, a w okresie pozabiegowym jako czynnika poprawiającego gojenie rany. Kwas podchlorawy HOCl w zabiegach medycyny estetycznej i chirurgii ma też swoją silną przewagę nad antyseptykami powierzchniowo-czynnymi, jest nią wspomniana wcześniej wysoka biozgodność tkankowa. W konsekwencji stosowanie roztworów HOCl jest bezpieczne dla struktur, takich jak tkanki miękkie, chrząstki, ścięgna czy włókna nerwowe [50].

Zapobieganie infekcji odcewnikowych u chorych leczonych dializami otrzewnowymi

W randomizowanym badaniu 111 pacjentów leczonych dializami otrzewnowymi stwierdzono infekcję odcewnikową u 6% chorych z grupy, w której zastosowano roztwór podchlorynów po implantacji cewnika, w porównaniu do 24,5% chorych z grupy, w której zastosowano PVP-I [51].

 

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę przytoczone w niniejszym artykule wyniki badań i obserwacji, można stwierdzić, że potwierdzają one zasadność stosowania kwasu podchlorawego HOCl w szerokim spectrum zastosowań. Podchlorynom można przypisać wysoką skuteczność w zwalczaniu bakterii, grzybów oraz wirusów, a także w zapobieganiu i eliminacji bakteryjnego biofilmu w ranie o różnej etiologii.

Stosowanie kwasu podchlorawego HOCl, jako monosubstancji w antyseptyce ran ostrych i przewlekłych, jest ciekawą alternatywą do obecnie powszechnie stosowanych antyseptyków. Wysoka biozgodność tkankowa, brak ograniczeń wiekowych, bezpieczne stosowanie (od 1. dnia życia), naturalne pochodzenie związku, uniwersalność, bezpieczeństwo, brak konieczności wypłukiwania z rany głębokiej, redukcja: bólu, stanów zapalnych i nieprzyjemnego zapach w ranie sprawiają, że nowe wersje podchlorynów bazujących na kwasie podchlorawym HOCl są ciekawą opcją w codziennej praktyce chirurga, farmaceuty, a także pielęgniarki.

Załączniki
KOMENTARZE
news

<Wrzesień 2022>

pnwtśrczptsbnd
29
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
PORT for Health: Oncology
2022-09-28 do 2022-09-30
29
30
1
2
Newsletter