Lizosomalne choroby spichrzeniowe (LChS) należą do bardzo rzadko występujących chorób wrodzonych, charakteryzujących się zaburzeniami procesów zachodzących w lizosomach. Lizosomy są organellami komórkowymi odpowiedzialnymi za trawienie (ze względu na obecność licznych enzymów hydrolizujących) cząstek pochłoniętych na drodze endocytozy. Zakłócenie szlaków degradacji owych substancji, wynikające z braku lub niewłaściwego funkcjonowania enzymów, prowadzi do ich akumulacji w lizosomach. Opisanych zostało kilkanaście chorób spichrzeniowych, które pogrupowane zostały ze względu na rodzaj spichrzanej substancji. Wyróżniamy mukopolisacharydozy, gangliozydozy, lipidozy, glikogenozy i glikoproteinozy. Dodatkowo do LChS zaliczamy choroby związane z zaburzeniem transportu lizosomalnego oraz inne choroby wywołane defektami białek lizomalnych.

Mukopolisacharadozy stanowią grupę zespołów chorobowych w których dochodzi do gromadzenia się mukopolisacharydów, co jest wynikiem niedoboru enzymów hydrolizujących wymienioną grupę związków. Do akumulacji mukopolisacharydów dochodzi w komórkach śródbłonka, fibroblastach, mięśniach gładkich wewnętrznej błony naczyń krwionośnych oraz w jednojądrzastych komórach fagocytarnych. Najczęsciej zmiany obserwuje się w szpiku kostnym, śledzionie, wątrobie, węzłach chłonnych, sercu i naczyniach krwionośnych. U osoby dotkniętej tą jednostką chorobową obserwuje się powiększenie wątroby i śledziony, zwyrodnienia zastawek serca oraz zniekształcenia kości. Ostatecznie dochodzi do choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego, zawału oraz śmierci chorego. Do mukopilisacarydoz należą między innymi zespół Hurler oraz zespół Huntera.

Kolejną grupą LChS są lipidozy. Jest to dość rozbudowana grupa zespołów chorobowych. Należą do niej między innymi choroba Fabry'ego, Farbera, Gauchera, Taya i Sachsa, choroba Sandhoffa, Niemanna i Picka typ A, B i C oraz choroba Wolmana. W chorobach tych dochodzi do gromadzenia się w lizosomach różnych typów lipidów, takich jak gangliozydy GM1 i 2, sfingomielina czy cholesterol. Z najczęściej spotykanych objawów należą powiększenie wątroby i śłedziony, powiększenie mięśnia sercowego. W wielu lipidozach (np.: w chorobie Gauchera, chorobie Fabry'ego, chorobie Niemanna i Picka) zajęty zostaje układ siateczkowo-śródbłonkowy.

Glikogenozy są zaburzeniami metabolizmu glikogenu. Gromadzenie glikogenu może być ograniczone do kilku narządów a także obejmować cały organizm. Rozróżnia się kilka typów glikogenoz: 1) z przewagą zaburzeń mięśniowych – niemetabolizowany glikogen gromadzi się w mięśniach prążkowanych powodując ich osłabienie. Objawami klinicznymi są bolesne skurcze mięśni po wysiłku i brak podwyższenia poziomu mleczanów we krwi; 2) z przewagą zaburzeń funkcjonowania wątroby – spichrzanie glikogenu prowadzi do obniżenia poziomu glukozy we krwi, objawami są powiększenie wątroby oraz hipoglikemia; 3) pozostałe – należy tu choroba Pompego (brak kwaśnej maltazy), w której do gromadzenia glikogenu dochodzi w wielu organach, głównie w sercu co prowadzi do kardiomegalii i zgonu w młodym wieku.

Pozostałe choroby spichrzeniowe o których należy wspomnieć to 1) glikoproteinozy np.: aspartyloglikozaminuria, fukozydoza, 2) cystynoza i choroba spichrzeniowa kwasu sialowego związane z zaburzeniami transportu lizosomalnego; 3) oraz inne choroby lizosomalne takie jak choroba Danona, niedobór hialuronidazy.

Terapia LChS

Leczenie lizosomalnych chorób spichrzeniowych można podzielić na terapie enzymatyczne i nieenzymatyczne. Do terapii enzymatycznych zalicza się przeszczep szpiku kostnego oraz enzymatyczną terapię zastępczą.

Przeszczep szpiku kostnego rzadko przynosi całkowite ustąpienie objawów choroby, głównie z powodu niedostatecznej penetracji tkanek przez “nowe” komórki oraz zaawansowanych zmian chorobowych przed podjęciem leczenia.

Enzymatyczna terapia zastępcza polega na podawaniu brakującego enzymu lub zmodyfikowanego enzymu ponieważ jest on na przykład nie rozpoznawany przez receptor. Efekty enzymatycznej terapii zastępczej zależą od wieku ujawnienia się choroby, szybkości jej postępu i obecności objawów neurologicznych.

Terapia nieenzymatyczna polega na m.in. na zmniejszeniu produkcji substratu czyli związku spichrzanego. Stosowanie tej terapii łącznie z inną wskazuje na poprawę objawów choroby. Stosuje się również leczenie czaperonami. Czaperony łączą się z niewłaściwie sfałdowanymi białkami chroniąc je przed degradacją oraz poprawiają ich aktywność enzymatyczną.

Pojawiają się również próby leczenia LChS z zastosowaniem terapii genowej. Terapia genowa polega na wprowadzeniu w tkanki funkcjonalnego genu dla enzymu, który w danej jednostce chorobowej nie spełnia swojej funkcji. Prowadzone są badania nad najbardziej efektywnymi wektorami niosącymi potrzebny gen oraz nad metodą wprowadzania owych wektorów w tkanki i narządy.

Leki sieroce

Leki stosowane w terapii chorób rzadkich, do których należą lizosomalne choroby spichrzeniowe znajdują się na tzw. liście leków sierocych. Nadawanie statusu leku sierocego odbywa się w Europejskiej Agencji Leków i jest związane ze szczególnym zastosowaniem danego leku przed programem badań klinicznych. Status ten jest zarezerwowany dla leków, które są stosowane w leczeniu bardzo rzadkich chorób, gdzie pełny program badań klinicznych nie zawsze jest możliwy ze względu na ograniczoną populację chorych na daną chorobę, więc badania tych leków nie zawsze mogą spełnić rygory stosowane wobec pozostałych leków.

Problematyka powszechnego dostępu do kosztownych, sierocych produktów leczniczych (orphan medical products) jest tematem debaty w Unii Europejskiej. Poważnym krokiem zmierzającym do poprawy dostępności do drogich leków na rzadkie choroby jest Rozporządzenie UE 141/2000 powołujące Unijny Komitet ds. sierocych produktów medycznych oraz przyznające czasową ochronę rynkową producentom leków z grupy sierocych produktów leczniczych.

Rozporządzenie określa konieczność dążenia w obrębie UE do sytuacji, w której pacjenci dotknięci chorobami rzadkimi winni mieć równy dostęp do terapii, niezależnie od rzadkości danego schorzenia oraz niezależnie od warunków ekonomiczno-społecznych występujących w danym kraju członkowskim.

W ostatnim czasie pojawiły się informacje o wycofaniu przez Ministerstwo Zdrowia niektórych leków sierocych z listy leków refudnowanych. Jeśli do tego dojdzie większość pacjentów (jeśli nie wszyscy) zostaną pozbawieni możliwości leczenia ze względu na bardzo wysokie koszty.

red. Agata Samonek