Faza testów klinicznych jest w cyklu życia cząsteczki najbardziej złożona, najbardziej kosztowna i najtrudniejsza w wykonaniu. W przeciwieństwie do np. fazy produkcyjnej, odbywającej się w jednym miejscu, w powtarzalnych warunkach, badania kliniczne prowadzone są na ogół w wielu krajach, w różnych ośrodkach badawczych, na dużych populacjach badanych. Wymagają one za- angażowania wielu osób i podwykonawców oraz ich sprawnej, efektywnej i spójnej współpracy. Przeprowadzenie badań klinicznych zgodnie z wymogami jest wyzwaniem w szczególności dla małych firm biotechnologicznych, które nie posiadają zarówno wcześniej nabytego doświadczenia, jak i wystarczającego zaplecza i know-how. W związku z tym firmy korzystają z usług profesjonalnych podwykonawców (firm CRO), mających za zadanie zorganizować i prze- prowadzić badania, odpowiadając także za ich jakość, a tym samym służyć swojemu partnerowi biznesowemu doświadczeniem i wiedzą ekspercką.

Ostatnie kilka lat to czas kryzysu wymuszającego poszukiwanie oszczędności. Globalne trendy objęły również rynek przemysłu biotechnologicznego i farmaceutycznego. Na szczęście dla konsumenta nowych leków, standardy i wymagania co do jakości i wiarygodności dostarczanych danych klinicznych i prowadzenia badań pozostają niezmienione. W jaki zatem sposób firmy prowadzące działalność badawczo-rozwojową lub ich podwykonawcy mogą wykonywać badania zapewniając odpowiednią ich jakość przy jednoczesnym ograniczeniu wydatków na ten cel?

Istnieje kilka możliwości, np. rewizja planu rozwoju leku czy oszczędności na etapie ba- dań przedklinicznych. Jednakże ponieważ to faza kliniczna generuje najwyższe koszty w całym cyklu rozwoju nowej cząsteczki potencjalnie terapeutycznej, to właśnie na tymetapie pojawia się najwięcej możliwości ich optymalizacji kosztów.

Dość bezpieczną metodą na etapie klinicznym jest usprawnienie założeń protokołów badawczych, które umożliwią wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa cząsteczki badanej przy zaangażowaniu do badań mniejszej grupy uczestników. Niestety, tego typu działania mają swoje naturalne ograniczenia w kwestii możliwości modyfikacji wielkości próby. Wynikają one z praw biostatyki.

O krok dalej leży najbardziej powszechna z metod poszukiwania oszczędności – rozluźnienie wymogów dotyczących zakresu weryfikacji danych klinicznych w trakcie trwania badania. W praktyce oznacza to ograniczanie odsetka danych podlegających monitoringowi w ośrodkach badawczych. Proces ten może odbyć się bez istotnego uszczerbku na jakości i wiarygodności uzyskanych danych, ale pod warunkiem, że aktywności monitoringu są zastępowane planowanymi, systematycznymi i mądrymi działaniami z zakresu zapewnienia jakości (conitnuous quality oversight, autydy). Można jednak stwierdzić, że rzeczywistość często jest nieco odmienna. Firmy zmniejszają zakres weryfikacji danych bez wprowadzenia odpowiednich narzędzi utrzymujących jakość, przez co spada ona systematycz- nie. Decydują o tym następujące powody:

1)ograniczenie monitorowania zmniejsza szansę na wyłapanie błędów systemowych

2)osoby monitorujące i nadzorujące bada- nia pracują nad coraz większą ilością projek- tów badawczych równocześnie, co często powoduje konflikty priorytetów i zwiększa ryzyko niedopatrzeń
3) ośrodki badawcze, w rzeczywistości ograniczenia monitoringu on-site, popełniają więcej niezamierzonych zaniedbań, ponieważ nie są przywykłe do samodzielnej pracy.
A wreszcie, pod presją obniżania kosztów usług, firmy CRO, aby pozostać konkurencyjne, redukują wydatki przeznaczone na szkolenie pracowników i bieżącą kontrolę nad nimi. Niestety, szczególnie w przypadku niedużych firm biotechnologicznych, obserwuje się często brak świadomości wyżej opisanych zagrożeń i ryzykowne zachowania biznesowe. Sponsor działając pod presją ograniczonych finansów, a jednocześnie nie posiadając wy- starczającego know-how i personelu, decyduje się na wybór podwykonawcy (firmy CRO) kierując się w znacznym stopniu ceną usługi. W pełni oddaje przy tym nadzór nad badaniami w ręce CRO, nie mając realnie żadnej kontroli i pewności, czy badanie jest prowadzone zgodnie z wymogami oraz jakiej jakości dane ostatecznie uzyska.

{page_break}

Dodatkowo decyduje się prowadzić badania w krajach, w których ich prowadzenie jest tańsze, ale obarczone ryzykiem dostarczenia danych o niższej jakości. Takie podejście w oczywisty sposób znacznie podwyższa ryzyko całego projektu. Niestety, to ryzyko nie jest w żaden sposób minimalizowane- ,poprzez zlecenie działań weryfikacyjnych (np. niezależnych audytów) stronie trzeciej. Z praktyki własnej (ponad 200 przeprowadzonych projektów quality oversight w ciągu ostatnich 10 lat) mogę podać wiele przykładów dla zobrazowania konsekwencji takie- go zjawiska. Kilka przedstawiam poniżej:

a) Firma CRO prowadzi 5 różnych projektów w ramach jednej cząsteczki na zlecenie Sponsora (ponad 100 ośrodków badawczych na całym świecie). Pomimo posiadania wewnętrznego systemu kontroli i zarządzania jakością, CRO w swoim planie audytów wewnętrznych na przestrzeni 2 lat nie uwzględniła ani jednego audytu ośrodka badawczego z w/w projektów. Sponsor, w ramach swojego nadzoru nad projektami, również nie identyfikuje wysokiego ryzyka

związanego z takim postępowaniem firmy CRO i dopiero zewnętrzny audyt systemowy uświadamia Sponsorowi potencjalne konsekwencje takiego postępowania firmy CRO.

b)Firma CRO prowadziła badanie na zlecenie małej firmy biotechnologicznej. Dane z badania wykazały wysoką skuteczność leku, a audyty wewnętrzne prowadzone przez CRO potwierdziły wysoką jakość danych. Niestety przeprowadzone w ramach procesu rejestracji inspekcje podważyły wnioski z audytów wykazując krytyczną nierzetelność danych w ośrodkach badawczych i w konsekwencji doprowadziły do odmówienia rejestracji cząsteczki.

c)W jednym z badań zapowiedziana została inspekcja EMA w ośrodku badawczym. W ramach przygotowania Sponsor przeprowadził audyt ośrodka i nie stwierdził istotnych uchybień. Jednakże w trakcie inspekcji zostały ujawnione krytyczne znaleziska. W związku z tak przeciwstawnymi wynikami dwóch kontroli jakości, na życzenie firmy, został przeprowadzony audyt „for cause”, tym razem niezależny. Audyt wykazał nie tylko, że pierwszy audyt wewnętrzny po- minął istotne (choć nie krytyczne) problemy jakościowe w ośrodku, ale również, że nie zapewniono ośrodkowi badawczemu odpowiedniego przygotowania i wsparcia podczas samej inspekcji. W rezultacie nie- umiejętność objaśnienia procesów prowadzenia badania w ośrodku, przy niejasno prowadzonej dokumentacji źródłowej, do- prowadziła do niezrozumienia i interpretacji przez inspektorów niezgodności jako krytyczne.

Powyższe przykłady wyraźnie pokazują, że częściej niż by się mogło wydawać sponsorzy zlecający wykonywanie badań firmom CRO nie przykładają należytej uwagi do nadzoru nad podwykonawcami, w szczególności pod kątem zgodności ich pracy z wymogami regulacyjnymi. Jest to o tyle zaskakujące, że o ile w przypadku większych firm potknięcie przy rozwoju jednej z całego wachlarza cząsteczek nie jest zazwyczaj biznesową tragedią dla firmy, to w przypadku małych przedsiębiorstw biotechnologicznych, będących na etapie zero-jedynkowe- go biznesu (sukces albo bankructwo), brak zarządzania ryzykiem i brak odpowiednie- go nadzoru nad jakością badań klinicznych, może doprowadzić do bardzo poważnych konsekwencji. Na szczęście są też firmy świadome swoich ograniczeń swojego know how. Jako przykład mogę podać Sponsora, który zaplanował serię badań klinicznych i do przeprowadzenia ich wybrał dwóch dostawców – firmy CRO. Ale już na wstępnym etapie badań poprosił moją organizację, jako niezależnego oceniającego , o prze- prowadzenie wizyt kontrolnych mających na celu weryfikację zarówno jakości pracy CRO, ośrodków jak również dostarczanych danych. Po niezależnej ocenie Sponsor wdrożył akcje korygujące i zapobiegawcze wynikłe podczas kontroli. Było to możliwe i w miarę proste, ze względu na wczesny etap zaawansowania badań.
 

dr Marek Wasiluk

Właściciel i Prezes Zarządu firmy Clinmark. Ponad 15 lat profesjonalnie związany z ba- daniami klinicznymi. Od 10 lat zajmuje się jakością w badaniach klinicznych. Wiodący audytor ISO, konsultant ds. wdrażania, usprawniania i funkcjonowania systemów zarządzania jakością dla firm biotechnologicznych, farmaceutycznych i CRO. Wykładowca i trener z zakresu jakości i GCP. W swojej karierze zawodowej przeprowadził na całym świecie ponad 200 projektów doradczych i audytów z zakresu scientific clinical reseach.