Stare, nie do końca jare

Dotychczas stosowane doustne leki przeciwcukrzycowe są dalekie od ideału. Wprawdzie skutecznie kontrolują cukrzycę, jednak często czynią to kosztem licznych działań niepożądanych.  Zarówno lekarze, jak i pacjenci szczególnie obawiają się hipoglikemii, zjawiska nadmiernego spadku poziomu glukozy we krwi. W ciężkiej postaci może ona prowadzić nawet do zgonu. Największe ryzyko niosą ze sobą powszechnie w Polsce stosowane leki z grupy pochodnych sulfonylomocznika. Częstość występowania hospitalizacji z powodu hipoglikemii ocenia się na od 0,19  do 4,2 na 1 000 leczonych przez  rok pacjentów. Pochodne sulfonylomocznika działają poprzez zwiększenie wyrzutu insuliny przez komórki beta trzustki. Jednak czynią to niezależnie od poziomu cukru we krwi, co w określonych okolicznościach (np. zażycie leku bez posiłku, przedawkowanie) może wywołać ciężką hipoglikemię. Większość leków z tej grupy może powodować również przyrost masy ciała, co nie jest zbyt korzystne dla diabetyków, którzy i tak często cierpią na nadwagę.

Istnieją także obawy co do bezpieczeństwa kardiologicznego doustnych leków przeciwcukrzycowych. Wprowadzony na rynek w poprzedniej dekadzie rozyglitazon jest podejrzewany o zwiększanie ryzyka zawału serca. Dlatego agencje regulacyjne coraz częściej wymagają przedstawienia obszernych wyników badań dotyczących każdego nowo rejestrowanego preparatu. Paradoksalnie, wiele ostatnich prób klinicznych w diabetologii skupia się raczej na udowodnieniu bezpieczeństwa leków niż na wykazaniu korzyści z ich stosowania.

W poszukiwaniu ideału

Leki diabetologiczne to potężny i wciąż rozwijający się rynek. Nic dziwnego, w końcu na cukrzycę typu 2. choruje pokaźna część świata - 285 milionów pacjentów według statystyk z 2010 roku. Liczba ta ciągle rośnie.

Mimo dostępności wielu preparatów, firmy farmaceutyczne wciąż poszukują lepszych rozwiązań - leków idealnych, pozbawionych wad starszych substancji leczniczych. Jak zatem powinien wyglądać idealny lek przeciwcukrzycowy? Na pewno musi on skutecznie obniżać poziom glukozy we krwi. Nie może powodować przy tym hipoglikemii, ani nie zwiększać masy ciała. Wreszcie powinien mieć prosty schemat dawkowania i nie wywoływać częstych działań niepożądanych, co zapewni regularne i stałe przyjmowanie preparatu. Wiele wskazuje na to, że takimi idealnymi lekami okażą się inhibitory DPP-4.

Przez żołądek do leku

Inhibitory DPP-4 mają unikatowy mechanizm działania, który przynosi wiele korzyści w przypadku leczenia cukrzycy typu 2. Cała historia zaczyna się od… żołądka. Jakiś czas temu naukowcy zauważyli, że wyrzut insuliny jest znacznie większy, gdy glukozę podaje się drogą doustną zamiast dożylnie. Lata badań doprowadziły do odkrycia przyczyny. Są nią inkretyny (GIP i GLP-1) – hormony produkowane przez komórki przewodu pokarmowego w odpowiedzi na pojawienie się węglowodanów. Hormony te wywołują wiele istotnych efektów fizjologicznych, które nie funkcjonują prawidłowo u pacjentów z cukrzycą. Zwiększają one wydzielanie insuliny i uwrażliwiają komórki na jej działanie. Hamują opróżnianie żołądka, powodując uczucie sytości. Zmniejszają także produkcję glukozy i glukagonu (hormonu, który zwiększa poziom glukozy we krwi). Co więcej, wydaje się, że inkretyny mają działanie ochronne na komórki beta trzustki, zapobiegając ich apoptozie.

Odkrycia te szybko doprowadziły do wprowadzenia analogów inkretyn. Eksenatyd oraz liraglutyd to substancje peptydowe podawane podskórnie, naśladujące działanie naszych własnych hormonów. Oba leki są aktualnie zarejestrowane w Polsce do leczenia cukrzycy typu 2.

Ryc.1 Mechanizm działania inihibitorów DPP-4.

Jednak po co podawać analogi inkretyn jeśli można zwiększyć czas działania występujących naturalnie hormonów? W ten właśnie sposób działają inhibitory DPP-4, czyli leki hamujące dipeptydylo-peptydazę IV, enzym rozkładający inkretyny. Zablokowanie funkcji DPP-4 prowadzi do znacznego wzrostu poziomu GLP-1 i GIP we krwi, które w normalnych warunkach są szybko trawione do nieaktywnych peptydów. Wysokie stężenie inkretyn skutkuje zaś do zwiększeniem wydzielania insuliny, pojawieniem się uczucia sytości, zmniejszeniem produkcji glukozy i szeregiem innych efektów, niezwykle przydatnych w terapii cukrzycy typu 2.

Przełom w leczeniu cukrzycy

Teoretyczna przewaga nowych środków nad starszymi jest bardzo wyraźna. Najistotniejszym osiągnięciem tej grupy leków jest zależne od glukozy pobudzenie wydzielania insuliny. GLP-1 i GIP, których stężenie zwiększa się w czasie terapii inhibitorami DPP-4, prowokują wyrzut insuliny tylko w obecności podwyższonego stężenia cukru we krwi. Ten efekt przekłada się na udowodnione w badaniach klinicznych bardzo niskie ryzyko hipoglikemii, nawet w przypadku stosowania terapii skojarzonej. Jakie jeszcze zalety odkrywają przed pacjentami inhibitory DPP-4?

- Leki inkretynowe powodują istotnie mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego  w porównaniu z metforminą, a w porównaniu do pochodnych sulfonylomocznika mają neutralny wpływ na masę ciała lub powodują jej redukcję – podkreśla Damian Karwacki, starszy przedstawiciel medyczny w dziale diabetologii firmy Merck Sharp & Dohme.

Podsumowując, mamy tu niemal wszystkie cechy leku idealnego: skuteczna redukcja poziomu cukru, niskie ryzyko hipoglikemii, brak przyrostu masy ciała i mała liczba działań niepożądanych.

Primum non nocere

Jeśli jakiś lek ma być stosowany codziennie przez miliony pacjentów to jego bezpieczeństwo musi być udowodnione ponad wszelką wątpliwość. Po wprowadzeniu inhibitorów DPP-4 na rynek, pojawiły się doniesienia o występowaniu zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących te preparaty. Późniejsze badania nie potwierdziły jednak negatywnego wpływu nowych leków na ten narząd.

- W lutym 2014 roku Europejska Agencja Leków (EMA) oraz Amerykańska Agencja ds. Leków i Żywności (FDA) wydały raport, w którym stwierdza się, że dostępne dane nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki oraz nowotworów trzustki związanego ze stosowaniem leków inkretynowych – informuje Damian  Karwacki.

Aby całkowicie wykluczyć szkodliwe działanie nowych leków przeprowadzono dwa ogromne badania kliniczne – SAVOR TIMI -53 (z użyciem saksagliptyny) oraz EXAMINE (z alogliptyną). W dużej mierze potwierdziły one wysokie bezpieczeństwo tych preparatów. Poważne działania niepożądane były obserwowane rzadko i w zasadzie z jednakową częstością w grupie otrzymującej placebo. Hipoglikemia występowała sporadycznie, podobnie jak zapalenie trzustki, którego tak obawiano się przez kilka poprzednich lat. Jednak, ku zaskoczeniu badaczy, w SAVOR TIMI-53 zanotowano delikatnie podwyższone ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Zjawisko to nie zostało wyjaśnione i podejrzewa się, że może być jedynie przypadkowe.

2015 - rok dla inhibitorów DPP-4?

Historia pamięta niejedną sytuację, w której nowe leki zostały okrzyknięte przełomowymi, tylko aby później okazać się nieskutecznymi, albo wręcz szkodliwymi dla pacjentów. Czy tak samo może być z inhibitorami DPP-4? Zarówno sposób działania, jak i wyniki pierwszych dużych badań klinicznych wydają się odrzucać ten czarny scenariusz. Jednak wciąż niewiele wiadomo o efektywności nowych leków w zapobieganiu komplikacjom cukrzycy.

Obecnie prowadzone są potężne badania kliniczne, które mają dać odpowiedź na pytanie, czy stosowanie inhibitorów DPP-4 poprawi rokowanie sercowo-naczyniowe pacjentów z cukrzycą typu 2. Pierwsze z nich, kryjące się pod akronimem TECOS, ma zostać zakończone już w tym roku. Bierze w nim udział 14 700 chorych, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących sitagliptynę lub placebo. Następnie obserwuje się ich pod kątem wystąpienia zawałów serca czy udarów mózgu. Badania takie jak TECOS sprawdzą czy inhibitory DPP-4 spełnią pokładane w nich nadzieje.

Jedno jest pewne: inhibitory DPP-4 pozwalają na odpowiednią, bezpieczną kontrolę glikemii u chorych z cukrzycą typu 2. Niestety, pacjenci w Polsce nie mogą z nich swobodnie korzystać.

- Leki inkretynowe są znakomitą alternatywą terapeutyczną dla pacjentów z cukrzycą, jednakże ze względu na brak refundacji nie są dla nich dostępne - stwierdza z żalem Damian Karwacki.