Nad rozwiązaniem tego problemu pracuje polska biotechnologiczna spółka Pikralida rozwijająca terapię neuroprotekcyjną first-in-class. Co istotne, potencjał tego rozwiązania wykracza poza zastosowania cywilne – wojsko dostrzega jego wartość w kontekście medycyny pola walki. Skuteczna terapia neuroprotekcyjna może znaleźć zastosowanie nie tylko w udarze, ale także w leczeniu urazów mózgu (TBI), które stanowią jedno z najczęstszych obrażeń bojowych. 

Czy jesteśmy blisko przełomu? European Brain Day (obchodzony 18 marca) to dobry moment, by postawić to pytanie. Między innymi o tym, jaką korzyść mogą nieść pacjentom projekty Pikralida, jaką wartość w nowoczesnych terapiach neuroprotekcyjnych widzi wojsko i jakie są dalsze plany badawcze, mówią nam dr Joanna Lipner i dr Stanisław Pikul, współzałożyciele Pikralida. 

Udar to druga pod względem częstotliwości występowania przyczyna zgonów, a mimo to wciąż brakuje leków, które realnie będą chronić tkankę mózgową przed zniszczeniem. Dlaczego do tej pory nie udało się opracować skutecznej terapii neuroprotekcyjnej? 

Stanisław Pikul: Leczenie udaru koncentruje się głównie na przywróceniu krążenia poprzez usunięcie lub rozpuszczenie skrzepu, czyli zabiegach trombektomii i trombolizy. To procedury ratujące życie, ale nie chronią one tkanki mózgowej przed wtórnymi uszkodzeniami. Tymczasem w pierwszych godzinach od udaru dochodzi do gwałtownej reakcji zapalnej i rozszczelnienia bariery krew-mózg, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzeń neuronów. Nawet pacjenci, którzy otrzymują odpowiednie leczenie reperfuzyjne, często borykają się z trwałymi deficytami neurologicznymi. Neuroprotekcja może zmienić ten obraz, ale wciąż nie mamy zarejestrowanego leku, który skutecznie spełniałby tę funkcję. 

Joanna Lipner: W Pikralida zajmujemy się właśnie tym wyzwaniem. Nasz projekt TRX-03 oparty jest  o wykorzystanie znanej cząsteczki – marimastatu – która był pierwotnie rozwijana w innym wskazaniu. Nasze podejście jest przykładem zastosowania strategii drug rediscovery w rozwoju nowych terapii. Przeprowadzone przez nas badanie kliniczne fazy I potwierdziło bezpieczeństwo rozwijanego produktu leczniczego, a także jego dobrą tolerancję przez uczestników badania. Teraz przygotowujemy się do rozpoczęcia badania fazy II, którego celem będzie wstępna ocena skuteczności terapii na populacji pacjentów.  

Na czym dokładnie polega podejście drug rediscovery? 

S.P.: To strategia polegająca na poszukiwaniu możliwości zastosowania znanych cząsteczek w nowych wskazaniach terapeutycznych. Termin „drug rediscovery” rezerwujemy dla przypadków, gdy kandydatem na lek jest cząsteczka, której rozwój został w przeszłości z różnych powodów wstrzymany i nie jest stosowana w praktyce klinicznej. Oparcie projektu rozwoju nowej terapii o strategię drug rediscovery pozwala na znaczące skrócenie czas rozwoju leku, zmniejsza ryzyko związane z bezpieczeństwem i pozwala na szybsze dostarczenie pacjentom skutecznej terapii. 

Marimastat, który jest podstawą i wspólnym mianownikiem większości naszych obecnych projektów, został wybrany ze względu na swój dobrze udokumentowany mechanizm działania jako inhibitor metaloproteaz macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP). Metaloproteazy odgrywają kluczową rolę w wielu procesach chorobowych, w tym w uszkodzeniach tkanek, stanach zapalnych i degradacji bariery krew-mózg. Ich nadmierna aktywacja może prowadzić do niekontrolowanego rozpadu macierzy zewnątrzkomórkowej, nasilając zmiany patologiczne nie tylko w chorobach neurologicznych, ale także w schorzeniach zapalnych. Co ciekawe, enzymy z grupy metaloproteaz odpowiadają za toksyczność jadów węży, powodując zaburzenia krzepnięcia oraz poważne uszkodzenia tkanek. 

Wyniki badań in vivo wskazywały na duży potencjał zastosowania marimastatu w terapiach onkologicznych, natomiast rozwijane terapie zakładały długotrwałe stosowanie leku, które jak się okazało, prowadziło do stopniowego rozwoju działań niepożądanych i było jedną z głównych przyczyn zamknięcia programów badawczych. Nasze podejście jest inne – wyniki naszych badań wskazują, że kluczowe znaczenie ma krótkoterminowe podanie leku. Przewodzone przez nas badanie kliniczne wykazało, że podanie marimastatu przez okres 7 dni nie wywołuje żadnych efektów ubocznych. Takie podejście, oparte na krótkotrwałym i celowanym podaniu, pozwala maksymalnie wykorzystać jego potencjał terapeutyczny, jednocześnie eliminując ryzyko efektów ubocznych związanych z długoterminowym stosowaniem. 

J.L.: Zbudowaliśmy platformę selekcji wskazań opartą na analizie mechanizmu działania, roli jaką odgrywa w różnych jednostkach chorobowych oraz analizie wyników przeprowadzonych przez nasz zespół badań przedklinicznych i klinicznych. Pozwoliło nam to precyzyjnie określić obszary, w których PKL-021 (marimastat) może mieć największy potencjał terapeutyczny. Najwyższy priorytet w naszym portfolio nadaliśmy właśnie neuroprotekcji po udarze mózgu (projekt TRX-03) oraz terapiom neutralizującym skutki ukąszeń jadowitych węży – zarówno u ludzi (TRX-06), jak i w zastosowaniach weterynaryjnych (TRX-12). Na nowo odkrywamy marimastat, który ma duży potencjał teapeutyczny oraz ciekawe właściwości i wierzymy, że jego zastosowanie może wykraczać poza obecnie priorytetyzowane wskazania.  

Jakie czynniki decydują o tym, które projekty są dla was priorytetowe? 

J.L.: Koncentrujemy się w pierwszej kolejności na projektach, które nie tylko odpowiadają na niezaspokojone potrzeby medyczne, ale także mają przyspieszoną ścieżkę regulacyjną. Dzięki temu możemy szybciej wprowadzić pierwsze produkty na rynek, generując przychody, które pozwolą na dalszą ekspansję i rozwój terapii w kolejnych wskazaniach terapeutycznych. Pierwszy z naszych priorytetowych projektów może zacząć przynosić przychody już w 2027 r. Wśród projektów przedklinicznych czekają m.in. badania nad rozwojem terapii dedykowanej retinopatii cukrzycowej czy terapii urazów mózgów (traumatic brain injury). Zwłaszcza to drugie wskazanie wydaje nam się dziś szczególnie ciekawe, ponieważ to drugi po ukąszeniach węży obszar, który może znaleźć zastosowanie nie tylko w medycynie cywilnej, ale także w sektorze militarnym – są to więc tzw. projekty dual-use. Możliwość współpracy z wojskiem otworzyłaby dla nas nowy, trudnodostępny dla większości firm biotechnologicznych kanał finansowania i stworzyła dodatkowe perspektywy rozwoju. 

Czy prowadzicie już rozmowy z wojskiem na temat potencjalnego zastosowania waszych terapii? 

S.P.: Tak, temat zastosowań dual-use nie jest dla nas jedynie teoretycznym kierunkiem – prowadzimy już pierwsze rozmowy z przedstawicielami jednej z największych, zagranicznych armii NATO. Wojsko poszukuje skuteczniejszych metod ochrony żołnierzy przed urazami mózgu oraz szybciej działających, łatwiejszych w użyciu terapii na ukąszenia jadowitych węży, które mogłyby zastąpić klasyczne surowice. Rozwijane przez nas terapie oferują wartość dodaną, jaką jest możliwość natychmiastowego rozpoczęcia leczenia – bezpośrednio po zdarzeniu. 

J.L.: Jeśli uda nam się wypracować odpowiedni model współpracy, otworzy to przed nami nowy segment rynku, który zyskuje na znaczeniu – widać rosnące budżety przeznaczane na projekty typu dual-use. W takim wypadku moglibyśmy przyspieszyć rozwój marimastatu w neuroprotekcji dedykowanej urazom mózgu. 

Jakie działania będą dla was kluczowe w nadchodzącym roku? 

S.P.: To dla nas istotny moment, ponieważ przygotowujemy się do rozpoczęcia dwóch badań klinicznych fazy II – zarówno dla TRX-03 w neuroprotekcji udarów, jak i TRX-06 w terapii ukąszeń jadowitych węży. Zakończyliśmy już fazę I dla obu projektów, a teraz skupiamy się na kolejnych krokach, które pozwolą nam sprawnie przejść do II fazy badań. Jednym z najważniejszych elementów na tym etapie jest cały proces CMC (chemistry, manufacturing and controls), czyli optymalizacja i skalowanie produkcji leku zgodnie z wymogami regulacyjnymi. To kluczowy obszar, który raz zaadresowany, będzie służył właściwie wszystkim dalszym pracom w poszczególnych projektach. Równolegle pracujemy nad TRX-12, czyli naszą terapią weterynaryjną na ukąszenia jadowitych węży. Prowadzimy rozmowy z potencjalnym partnerem w USA w sprawie współpracy, a naszym celem jest szybkie uruchomienie badania klinicznego na psach, co ma umożliwić wejście leku na rynek już w 2027 r. 

J.L.: Bardzo ważne są też rozmowy z regulatorami. Dla TRX-06 będziemy ubiegać się o status orphan drug designation, który zapewnia szereg korzyści – 7-letnią wyłączność rynkową w USA, zwolnienia z opłat urzędowych oraz przyspieszony dialog z FDA, co znacząco ułatwia rozwój terapii. W przypadku TRX-12 chcemy skorzystać z przyspieszonej procedury dopuszczenia do obrotu, dostępnej dla leków rozwijanych na rzadkie choroby zwierzęce – tzw. status MUMS (minor use/minor species), który jest weterynaryjnym odpowiednikiem leku sierocego w medycynie ludzkiej. 

Obecnie koncentrujemy wszystkie zasoby na realizacji tych trzech priorytetowych projektów, aby możliwie szybko uzyskać zwrot z inwestycji. W przypadku projektów związanych z ukąszeniami węży, które wymagają niższych nakładów finansowych, planujemy samodzielny rozwój aż do etapu komercjalizacji, a następnie nawiązywanie współpracy z partnerami posiadającymi bezpośredni dostęp do rynków docelowych. Jeśli chodzi o TRX-03 i inne bardziej złożone projekty, strategia komercjalizacji opiera się na umowach licencyjnych – chcielibyśmy wejść w partnerstwo dopiero po uzyskaniu proof-of-concept w II fazie badań klinicznych, co pozwoli nam negocjować lepsze warunki umowy i podzielić się dalszym ryzykiem i potencjałem z większym graczem rynkowym. 

Wśród tych wszystkich działań TRX-03 pozostaje jednym z waszych kluczowych projektów. Jakie znaczenie może mieć dla leczenia udaru? 

S.P.: Udar to wyścig z czasem – każda minuta bez skutecznej interwencji oznacza postępujące uszkodzenia mózgu. Tak jak wspominałem, obecne metody leczenia ratują życie, ale nie chronią samej tkanki mózgowej. TRX-03 ma szansę wypełnić tę lukę, zapewniając ochronę w kluczowych godzinach po udarze. 

J.L.: TRX-03 ma szansę stać się pierwszą terapią first-in-class, która zmieni podejście do leczenia udaru i da szansę na szybsze odzyskanie sprawności i lepszą jakość życia po udarze. Naszym celem jest, aby nasz lek działał w kluczowym oknie terapeutycznym, zanim dojdzie do nieodwracalnych uszkodzeń, oraz ograniczał rozległość zmian w mózgu, co może przełożyć się na lepsze rokowania pacjentów. Europejski Dzień Mózgu to dobry moment, by podkreślić, że mimo ogromnego postępu w neurologii, wciąż nie dysponujemy skuteczną terapią neuroprotekcyjną. Nasz projekt pokazuje, że jesteśmy coraz bliżej rozwiązania, które może realnie zmienić standardy leczenia i dać pacjentom większą szansę na powrót do sprawności.  

-- 

Dr Stanisław Pikul, współzałożyciel i prezes Pikralida 

Absolwent studium doktoranckiego Instytutu Chemii Organicznej PAN oraz stażów podoktorskich u prof. M. Isobe na Uniwersytecie Nagoya (Japonia) i u prof. E.J. Corey na Uniwersytecie Harwarda (USA). Pracował m.in. w Procter & Gamble Pharmaceuticals, Avalon Pharmaceuticals, PTC Therapeutics oraz ScinoPharm Pharmaceuticals. Od lutego 2012 r. do grudnia 2018 r. współpracował z Molecure, której był współzałożycielem i członkiem zarządu. Jako dyrektor ds. rozwoju odpowiedzialny był za opracowanie strategii rozwoju przedklinicznego i klinicznego kandydatów na lek rozwijanych przez spółkę oraz prowadzenie programów badawczych w zakresie CMC, rozwoju przedklinicznego, uzyskania pozwoleń na przeprowadzenie badań klinicznych, a także projektowanie i nadzorowanie badań klinicznych. Specjalista z wieloletnim doświadczeniem w prowadzeniu projektów B+R – od etapu projektowania i optymalizacji struktury kandydata na lek, do opracowywania strategii rozwoju przedklinicznego i klinicznego włącznie – a także w budowaniu i kierowaniu grupami badawczymi. 

Dr Joanna Lipner, współzałożycielka i dyrektor zarządzająca Pikralida 

Absolwentka studium doktoranckiego Instytutu Chemii Organicznej PAN, studentka MBA for Start-ups Szkoły Głównej Handlowej. Doświadczenie zawodowe w obszarze drug discovery zdobywała, pracując w dziale B+R Celon Pharma, gdzie zajmowała się projektowaniem i syntezę kandydatów na lek. Pracując w Molecure, zdobywała doświadczenie w obszarze drug development, prowadząc projekty przedklinicznego i klinicznego rozwoju innowacyjnych leków. Od 2019 r. rozwija Pikralida. Posiada wiedzę merytoryczną i doświadczenie w zarządzaniu złożonymi projektami B+R, a także doświadczenie operacyjne zdobyte podczas tworzenia i rozwoju nowego przedsiębiorstwa.