Fot. Dr Krzysztof Brzózka, źródło: Ryvu Therapeutics
Kiedy Ryvu zaczęło opracowywać swoje oryginalne cząsteczki? Które z Waszych osiągnięć zasługują na szczególną uwagę?
Poszukiwanie nowych cząsteczek zostało wpisane w DNA naszej działalności i koncepcję rozwoju w momencie powstania firmy w 2007 r. Na samym początku działalności zrobiliśmy dokładne rozeznanie projektów na polskich uczelniach. Z kilkuset spotkań, które wtedy odbyliśmy oraz kilkudziesięciu projektów, którym się przyglądaliśmy, dwa zainteresowały nas szczególnie. W momencie, gdy uzyskaliśmy do nich prawa własności intelektualnej, zaczęliśmy je rozwijać i generować nowe związki, ukierunkowane na wybrane cele terapeutyczne.
Na szczególną uwagę zasługują w pierwszej kolejności te projekty, które udało nam się wprowadzić do kliniki i podać pacjentom: SEL24 (MEN1703), który jest realizowany we współpracy z włoską firmą Menarini, oraz RVU120 – projekt, który realizujemy samodzielnie. SEL24 był jednym z dwóch projektów, które miały swój początek we współpracy z akademikami polskimi i włoskimi, natomiast RVU120 jest projektem, który od podstaw powstał w naszych laboratoriach i do którego zachowujemy pełnię praw. SEL24 i RVU120 to również nasze największe sukcesy, ponieważ w ich przypadku udało nam się przeprowadzić cały proces – od identyfikacji kandydatów klinicznych, przez badania przedkliniczne, do wprowadzenia i dalszego rozwoju w badaniach klinicznych. W obu przypadkach udało nam się również uzyskać efekty terapeutyczne u pacjentów. Mamy tu do czynienia z kompletnymi remisjami i stabilizacjami choroby po podaniu opracowanych przez naszych naukowców związków. Można więc powiedzieć, że pomogliśmy już pierwszym pacjentom chorym na nowotwory.
Kolejnym ważnym projektem dla Ryvu jest STING. W tym roku podpisaliśmy dwie umowy, których celem jest rozwój tej cząsteczki. Pierwsza z nich – zawarta w lipcu – z amerykańską firmą Exelixis otwiera nam możliwość zaaplikowania naszej technologii do szerokiego spektrum nowych terapii, opartych o koniugaty lek-przeciwciało. Jednocześnie zachowaliśmy prawa do naszej cząsteczki STING, stosowanej samodzielnie, bez połączenia chemicznego z nośnikiem, takim jak przeciwciało. Dlatego też pod koniec listopada byliśmy w stanie podpisać drugą umowę licencyjną dot. rozwoju i komercjalizacji portfolio samodzielnych małocząsteczkowych agonistów STING, odkrytych przez Ryvu. Tym razem nawiązaliśmy współpracę z uznaną na świecie, niemiecką spółką BioNTech, która specjalizuje się w nowatorskich terapiach onkologicznych oraz rozwoju immunoterapii nowej generacji. BioNTech ma na koncie również takie sukcesy, jak szczepionka mRNA przeciw COVID-19, opracowana wspólnie z firmą Pfizer. Ta ostatnia umowa jest największą w naszej historii. Podczas gdy wpływy do spółki z tytułu poprzednich dziesięciu współprac wyniosły ponad 147 mln zł, jeden kontrakt z BioNTech ma wartość ponad 187 mln zł – tyle środków wpłynie do spółki w ramach płatności z góry oraz inwestycji kapitałowej w Ryvu, do której zobowiązał się nasz nowy partner. Ta umowa jest nie tylko największa w naszej historii, ale również w historii polskiej biotechnologii.
Interesujący jest też projekt nad inhibitorami inflamasomu NLRP3 (białka kluczowego w procesach prozapalanych w organizmie), który został wprowadzony do spółki NodThera w 2016 r. Od tego czasu świetnie się rozwinął i na tej bazie zostały wprowadzone do badań klinicznych dwa projekty. NodThera pozyskała łącznie ponad 100 mln dol. na rozwój. W pewnym stopniu czujemy się współautorami sukcesu spółki, ze względu na to, że ten projekt powstał w naszych laboratoriach.
Poza Waszym flagowym RVU120 wymienia Pan głównie projekty, które udało Wam się sprzedać. Co decyduje o tym, że big pharma podpisuje kontrakt z taką firmą, jak Ryvu?
Takich czynników jest kilka. Przede wszystkim jakość samych projektów, cząsteczek oraz ich aktywności, ale równie istotna jest jakość zespołu, który udało nam się stworzyć, kompetencje, infrastruktura, koncentracja na określonych obszarach w ramach rozwoju terapii onkologicznych, bardzo duża wiedza i doświadczenie, jeśli chodzi o rozwój nowych leków i multidyscyplinarność. Ryvu jest w stanie przeprowadzić cały proces odkrywania nowych leków – od identyfikacji celu terapeutycznego, przez identyfikację pierwszych cząsteczek, które działają na ten cel, aż do identyfikacji nowych kandydatów klinicznych i wprowadzenia projektu do kliniki.
Historycznie skupialiśmy swoje siły tam, gdzie widzieliśmy największe możliwości rozwoju i szansę stworzenia czegoś, co będzie skutecznie działać u pacjentów. Duże firmy farmaceutyczne widziały w nas partnerów, którzy faktycznie wnoszą dużą wartość w ściśle określonych obszarach oraz podobną kulturę, skupioną na misji odkrywania nowych terapii, które w przyszłości mogą pomóc pacjentom. Łącznie podpisaliśmy jedenaście takich umów, także można powiedzieć, że nie ma tutaj przypadku.
Rozumiem, że cały czas pracujecie nad selekcją i rozwojem nowych targetów. Jaka część zespołu koncentruje się na tej działalności?
Cała firma to ponad 200 osób, natomiast dział R&D tworzy ok. 150 naukowców. W grupie, która pracuje nad rozwojem wczesnych projektów, na etapie walidacji nowych celów oraz identyfikacji nowych cząsteczek, pracuje ponad 40 osób, ale biorąc pod uwagę early pipeline, czyli projekty na etapach hit-to-lead i bardziej zaawansowanych, jest to ok. 110 osób. Można powiedzieć, że mamy największy zespół drug discovery w Europie Środkowo-Wschodniej, który specjalizuje się w tym obszarze.
Co decyduje o tym, czy rozwijana cząsteczka odniesie sukces? W jaki sposób optymalizujecie swoje procesy R&D, żeby podnosić efektywność prac?
Głównymi wyznacznikami sukcesu są trzy elementy: wybór odpowiedniego celu molekularnego, jasna strategia dalszego rozwoju projektu w kontekście doboru populacji pacjentów, którzy mogą być wrażliwi na daną terapię, a także jakość pierwszych związków chemicznych i szybkie postępy w identyfikacji kandydatów klinicznych. Właściwie każdy z tych aspektów to praca z ogromną liczbą danych przedklinicznych i klinicznych. Ich szeroko rozumiana analiza jest jedną z podstaw w procesie odkrywania nowych celów molekularnych.
Te trzy kluczowe obszary wiążą się z ogromnymi nakładami finansowymi zarówno na infrastrukturę, jak i procesy i analizy danych oraz dalsze pogłębianie ekspertyzy naszych pracowników. W Ryvu rozwijamy nasze umiejętności identyfikacji celów molekularnych w ramach tworzonej platformy, która ma potencjał, aby dostarczać cele molekularne we wskazaniach, w których nie ma dobrych modeli przedklinicznych i w których ciężko prowadzić badania nad identyfikacją i walidacją nowych celów molekularnych. Nasza platforma oparta jest na pierwotnych komórkach nowotworowych, pobieranych od pacjentów. Naszym celem jest stworzenie unikalnego w skali świata biobanku, który będzie podstawą działania naszej platformy w najbliższych latach. Mamy nadzieję, że przeprowadzane za jej pomocą badania doprowadzą do identyfikacji nowatorskich celów molekularnych, różniących się od tych, dostępnych z dotychczasowych, standardowych metod, opartych m.in. o hodowle unieśmiertelnionych linii komórkowych.
Drugi aspekt naszej platformy to odkrywanie nowych związków i nowych podejść do celów molekularnych, które są trudne do zaadresowania przez małocząsteczkowe związki. Nieustannie rozbudowujemy nasz park HTS’owy [High-Throughput Screening – przyp. red.]. Aktualnie posiadamy ponad 250 tys. związków w naszej bibliotece. Jednocześnie dalej inwestujemy w poszerzenie infrastruktury w tym obszarze.
Ostatni aspekt to analiza tych wszystkich danych. W tym celu stworzyliśmy nowy dział w Ryvu, Data Science, w którym skupiamy się na analizie danych, generowanych w naszych projektach, w tym również wykorzystując podejście machine learning, zarówno w obszarze badań klinicznych, jak i przedklinicznych. Pozwoli nam to jeszcze sprawniej interpretować dane, szybciej identyfikować cele molekularne i związki, które działają na te cele, przez co znacznie skrócimy czas potrzebny na doprowadzenie projektu do etapu wyłonienia kandydata klinicznego.
Jakiś czas temu skoncentrowaliście się na immunoonkologii, teraz działacie głównie w obszarze syntetycznej śmiertelności. W jaki sposób selekcjonujecie obszary naukowe, w których rozwijacie projekty?
Na pewno staramy się reagować na zmieniające się otoczenie kliniczne i medyczne, ale również dostęp do danych. W ostatnich latach miały miejsce dwie fundamentalne zmiany w procesie rozwoju nowych leków. Pierwsza to uznanie roli układu immunologicznego i jego wpływ na walkę z nowotworami. Druga to upowszechnienie oraz udostępnienie większej ilości danych od pacjentów, które identyfikują nowe niezaspokojone potrzeby medyczne, pozwalają na lepszą klasyfikację oraz zrozumienie molekularnych determinantów procesów nowotworzenia, i tworzenie modeli, które nie były do tej pory dostępne do analizy w badaniach przedklinicznych.
Badania drug discovery przez wiele lat bazowały na prostych modelach komórkowych, które nie do końca odpowiadały temu, jaki wpływ rzeczywiście dane związki miały na pacjentów. Każdy z nas ma indywidualne predyspozycje, indywidualne mutacje, które można w jakiś sposób generalizować, a które nie znajdują dobrego odzwierciedlenia w dostępnych modelach in vitro oraz in vivo, co pozwoliłoby na skalowalną i szybką pracę nad nowymi lekami. Syntetyczna śmiertelność i immunoterapie pozwalają zwrócić się do ogromnej grupy pacjentów, którzy nie mają oczywistych mutacji onkogennych, i w związku z tym lekarze klinicyści mają utrudnione zadanie w wyborze, jakiego rodzaju terapie celowane w klasyczne onkogeny zastosować w leczeniu.
Jednocześnie patrzymy na otoczenie biznesowe. Jednym z naszych paradygmatów jest to, aby rozwijać cząsteczki o największym potencjale, albo z potencjałem na bycie pierwszym lekiem w swojej klasie, albo najlepszym w swojej klasie. Szukamy szans, aby wprowadzać do badań klinicznych nowe koncepcje, tak jak miało to miejsce w przypadku projektu RVU120, inhibitora kinaz CDK8/CDK19.
W kontekście naszych własnych projektów na pewno będziemy koncentrowali się na obszarze syntetycznej śmiertelności. Natomiast w związku z nawiązaną właśnie współpracą z BioNTech wspólnie będziemy rozwijali kolejne projekty w obszarze immunomodulacji. Rozpoczęta współpraca ma na celu rozwój i komercjalizację małocząsteczkowych związków modulujących układ odpornościowy. Oba podejścia są z mojej perspektywy istotne w holistycznym spojrzeniu na nowe terapie onkologiczne.
Co to właściwie jest syntetyczna śmiertelność? Dlaczego akurat ten obszar?
Syntetyczna śmiertelność to zjawisko, prowadzące do śmierci komórek w przypadku, gdy powstaną dwie zmiany genetyczne, w odróżnieniu od sytuacji, gdy pojedyncza zmiana nie ma takiego efektu. Innymi słowy, w przypadku mutacji pojedynczego genu nie obserwujemy śmierci komórek, ale kiedy oprócz tej mutacji uda nam się wyłączyć drugie istotne białko, jesteśmy w stanie taką komórkę wyeliminować. W nowotworach bardzo często obserwujemy różnego rodzaju mutacje, np. polegające na utracie funkcji. W takich przypadkach, jeśli jesteśmy w stanie zidentyfikować parę syntetycznie śmiertelnych genów, możemy za pomocą małocząsteczkowego związku zahamować aktywność innej ścieżki lub innego białka i w ten sposób selektywnie spowodować śmierć komórek nowotworowych.
Daje nam to dwie przewagi. Pierwsza to taka, że jesteśmy w stanie jasno pod względem genetycznym zidentyfikować pacjentów, którzy mogą odpowiedzieć na taką celowaną terapię, czyli jesteśmy w stanie przeprowadzić stratyfikację pacjentów. Z drugiej strony potencjalnie mamy szansę na wyższe okno terapeutyczne, ze względu na to, iż terapie oparte o syntetyczną śmiertelność powinny głównie działać w komórkach zmutowanych, a nie zdrowych.
Jak aktualnie wygląda portfolio projektów wczesnej fazy w Ryvu?
Zaczynając od najbardziej zaawansowanych projektów z obszaru syntetycznej śmiertelności, to jest to projekt celujący w białko PRMT5 w guzach z delecją genu MTAP oraz projekt na etapie identyfikacji i ekspansji hitów, czyli inhibitory helikazy Wernera (WRN). Jeśli chodzi o projekty w obszarze immunoonkologii, to naszym najbardziej zaawansowanym projektem są agoniści białka STING, w ramach których zidentyfikowaliśmy kandydata przedklinicznego. Projekt ten został skomercjalizowany we współpracach z Exelixis i BioNTech.
Nasz główny obszar działań i główne inwestycje są w tym momencie skupione wokół projektów, opartych na zjawisku syntetycznej śmiertelności. Tak jak wspominałem, rozwijamy naszą platformę, opartą o pierwotne komórki nowotworowe i chcemy zidentyfikować nowe cele molekularne, które mają potencjał bycia pierwszymi w swojej klasie. Oprócz tego mamy kilka projektów na wczesnych etapach, które walidują nowe cele terapeutyczne oraz w których prowadzimy proces identyfikacji cząsteczek wiodących. Te projekty są na razie nieujawnione publicznie.
Pracujecie nad kolejnymi umowami partneringowymi? Jaką strategię przyjmujecie w zakresie komercjalizacji?
Umowy partneringowe to kluczowy element biznesu, nie tylko w branży biotechnologicznej. Do każdego z naszych projektów wczesnej fazy poszukujemy partnerów. Naszym założeniem jest podpisywanie co najmniej jednej umowy rocznie. W roku 2022 podpisaliśmy dwie takie umowy – obie dotyczą rozwoju agonistów STING. Drugą z nich – największą w historii nie tylko naszej spółki, ale również polskiej biotechnologii – udało nam się zawrzeć 30 listopada.
Co trzeba zrobić żeby dostać pracę w Ryvu?
Aplikować [śmiech]. Dostajemy bardzo dużo zgłoszeń, ale ciągle szukamy osób, które podzielają naszą pasję do odkrywania nowych terapii, czując, że chcą zmienić świat i przyszłość pacjentów onkologicznych.
Cały czas powiększacie zespół?
Mamy obecnie duży, kompetentny i bardzo multidyscyplinarny zespół, który systematycznie rośnie oraz podnosi swoje kompetencje. Ciągle natomiast mamy otwarte rekrutacje, poszukujemy kandydatów z różnych specjalizacji. Do naszego zespołu mogą dołączyć zaangażowani, błyskotliwi chemicy, biolodzy, specjaliści z obszaru data science czy bioinformatycy. Ogłoszenia zawsze publikujemy na naszej stronie internetowej. Dlatego też serdecznie zapraszam do jej odwiedzenia i przesyłania CV bezpośrednio do naszego działu HR.
Dziękuję za rozmowę.
KOMENTARZE