Obecnie możemy zaobserwować pewne kierunki w rozwoju badań klinicznych, takie jak: medycyna spersonalizowana, badania genetyczne i terapie celowane (zwłaszcza w chorobach onkologicznych i sierocych).

Stosowanie leków pozarejestracyjnych
Dość częstym zjawiskiem spotykanym na całym świecie jest pozarejestracyjne stosowanie leków tzw. „off-label”. Pediatrzy i lekarze rodzinni są zmuszeni korzystać z takich leków jedynie na podstawie ekstrapolacji danych z badań na osobach dorosłych i swojego wieloletniego doświadczenia. Spowodowane jest to brakiem odpowiednich badań leków u dzieci. Dlatego w praktyce nierzadko zdarza się, że przyjmują one leki nieprzebadane klinicznie w populacji pediatrycznej, a jedynie u dorosłych w danym wskazaniu. Taka praktyka może być potencjalnie niebezpieczna, bo nie ma danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tych preparatów u dzieci. Pierwsze eksperymenty przeprowadzano u dzieci bez większego nadzoru. Spowodowało to oburzenie społeczeństwa, dlatego w kolejnych latach badania pediatryczne były odrzucane. Przy braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, dzieci nadal są narażane na niesprawdzone działanie leków w praktyce klinicznej.

Regulacja badań pediatrycznych
Nadszedł czas, że organy regulacyjne musiały podjąć kroki w celu zachęcenia do prowadzenia badań pediatrycznych, ale z większym nadzorem regulacyjnym i etycznym niż przewidziany jest dla badań klinicznych dla dorosłych. Bazą do rozwoju nowych regulacji prawnych w zakresie badań pediatrycznych stała się Deklaracja Helsińska. W Polsce regulacje prawne dotyczące badań klinicznych obejmują: Ustawę z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty, Ustawę z dnia 6 września 2001 Prawo farmaceutyczne (art.37) oraz Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 roku w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich. Obecnie oczekujemy na implementację Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE ) Nr 536/2014 z dnia 16 kwietnia 2016 r., w tym na zmiany, które będą także dotyczyć badań klinicznych w populacji pediatrycznej.
Na skutek wprowadzonych regulacji prawnych, zaobserwowano wzrost liczby pediatrycznych badań klinicznych oraz małoletnich uczestników. Dzięki badaniom klinicznym prowadzonym w populacji pediatrycznej, powstało również wiele nowych postaci leków przeznaczonych w szczególności dla dzieci, m.in. syropy, tabletki do rozgryzania i żucia oraz czopki. Dokumentacja medyczna wielu leków została uzupełniona o nowe wskazania, dawkowanie, możliwe działania niepożądane i inne ważne informacje.

Przedłużenie ochrony patentowej leków
Nowe rozporządzenie nie tyle narzuca prowadzenie badań pediatrycznych, co stosuje pewne zachęty, tj. przedłużenie ochrony patentowej (zgodnie z art. 2. Rozporządzenia istnieje możliwość przedłużenia monopolu rynkowego poprzez uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ze wskazaniem pediatrycznym, czyli Pediatric Use Marketing Authorisation (puma)). O ten stosunkowo nowy rodzaj pozwolenia można się ubiegać w przypadku produktów leczniczych, które posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, jeśli minął okres ochrony patentu i dodatkowego świadectwa ochronnego. Z tego rodzaju pozwolenia można również skorzystać w przypadku produktów leczniczych, powstałych wyłącznie dla populacji pediatrycznej, biorąc pod uwagę wskazania do stosowania, dawkowanie, postać farmaceutyczną oraz drogę podania. W przypadku pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ze wskazaniem do stosowania w pediatrii, mamy do czynienia z takimi samymi okresami ochronnymi, jak przy innych rodzajach pozwoleń (okres wyłączności danych wynosi 8 lat, a okres wyłączności rynkowej 10 lat, z możliwością przedłużenia o rok). W przypadku kiedy wprowadzany lek pediatryczny będzie posiadał status leku sierocego, istnieje możliwość wydłużenia monopolu rynkowego (okres wyłączności obrotu przy lekach sierocych, może zostać wydłużony z 10 lat do 12 lat).
Udogodnienia tego typu wiążą się z zachęcaniem firm farmaceutycznych do prowadzenia badań klinicznych i wprowadzania do obrotu leków w leczeniu chorób rzadko występujących. Często są to schorzenia śmiertelne, które dotyczą populacji pediatrycznej. Jest to o tyle istotne, że w normalnych warunkach rynkowych inwestowanie w rozwój tego rodzaju leków jest zupełnie nieopłacalny.

Brak powtarzania badań
Kolejnym wyzwaniem w przyszłości będzie unikanie powtórzeń badań z udziałem grup pediatrycznych w podobnych wskazaniach u prowadzonych przez różnych sponsorów, dla tych samych produktów leczniczych.
W 2014 r. weszło rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady UE nr. 536/2014, które ma zastąpić dotychczas obowiązujące 2001/20/wE. Formalnie zostało opublikowane w Dzienniku Urzędowym UE 16 czerwca 2014 r., jednak będzie stosowane po 6 miesiącach od opublikowania przez Komisję Europejską informacji o pełnym uruchomieniu portalu UE i bazie danych UE związanych z badaniami klinicznymi, lecz nie wcześniej niż koniec maja 2016 r. Jednym z głównych zadań tego rozporządzenia jest uruchomienie bazy, która umożliwi wyszukiwanie prowadzonych badań w danej jednostce chorobowej, aby uniknąć powtarzania badań, które w przypadku populacji pediatrycznej można połączyć lub uzyskać część danych, nie angażując w nie nadmiernie dzieci.

Rekrutacja uczestników
Niezmiernie ważnym procesem w badaniach klinicznych jest etap rekrutacji uczestników, który jest trudny ze względu na złożone kwestie etyczne oraz restrykcyjne regulacje prawne. Trudności w rekrutacji wynikają również z obaw samych rodziców, którzy nie chcą narażać swoich dzieci na ryzyko, cierpienia i niedogodności. Polskie Prawo Farmaceutyczne w art. 37e „zabrania stosowania zachęt i gratyfikacji finansowych, z wyjątkiem rekompensaty poniesionych kosztów w badaniach z udziałem dzieci”. Podobny zakaz obecny jest w obowiązującej aktualnie Dyrektywie 2001/20 oraz Rozporządzeniu nr 536/2014 Parlamentu Europejskiego i Rady UE . Mechanizmami wspomagającymi i usprawniającymi proces rekrutacji do badań pediatrycznych są: edukacja społeczeństwa, nawiązywanie kontaktów w sieci internetowej, poszukiwanie pacjentów w innych obszarach geograficznych, dostęp do baz danych, w których rodzic potencjalnego uczestnika może uzyskać rzetelne informacje na temat prowadzonych i planowanych badań, strony internetowe poświęcone badaniom, stanowiące bogate źródło wiedzy o badaniach dla osób zainteresowanych. Propagowanie wiedzy o badaniach jest sprawą szalenie istotną. Tylko w pełni poinformowani i świadomi rodzice będą w stanie podjąć decyzję dotyczącą udziału ich dziecka w badaniu klinicznym.

Kluczowe wyzwania
Do kluczowych wyzwań, stawianych wobec zespołów badawczych, należą m.in.: planowanie prowadzenia badań z uwzględnieniem podziału na poszczególne grupy wiekowe: wcześniaki, noworodki, jak również wprowadzanie nowych pediatrycznych postaci leku badanego. Przy czym w przypadku leków stosowanych w iniekcjach, należy odpowiednio dopasować stężenie i objętość dawki do różnych przedziałów wiekowych i masy ciała.
Problem stanowi też powielanie badań prowadzonych w ramach różnych projektów, składanych przez różnych wnioskodawców, dla tych samych produktów leczniczych, dedykowanych jednakowym grupom pediatrycznym. Zgodnie z nowym rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady nr 536/2014 istotną kwestię stanowi zapis, obecny również w Rozporządzeniu 2001/20/wE, o ułatwieniu przepływu informacji, poprzez utrzymanie i rozwijanie odpowiednich baz danych.

Europejska Pediatryczna Sieć Badawcza
Istotną kwestią, zarówno z punktu widzenia badań klinicznych dedykowanych pediatrii, ale nie tylko, jest wielowymiarowa współpraca pomiędzy ośrodkami, badaczami, czy firmami farmaceutycznymi. W celu zwiększenia dostępu do informacji na temat stosowania produktów leczniczych w populacji pediatrycznej, utworzono Europejską Pediatryczną Sieć Badawczą – EnprEMA. Głównym przesłaniem do jej zbudowania była potrzeba utworzenia ogólnoeuropejskiego rejestru, obejmującego wszystkie trwające, przedwcześnie zakończone oraz ukończone badania z udziałem populacji pediatrycznej.
Prowadzenie badań klinicznych w populacji pediatrycznej jest niezmiernie trudne, wymaga bardzo doświadczonego zespołu badawczego. Protokoły badań muszą być wysoce dopracowane i przygotowane z należytą starannością. Niezbędna jest też świadomość społeczeństwa, że bez szeroko zakrojonych badań pediatrycznych nie będzie dostępu do skutecznych i bezpiecznych produktów leczniczych dla dzieci i młodzieży.

Tekst opracowała Justyna Ostrowska we współpracy z: Aurelią Lipą, Kamilą Litewiak, Marceliną Smorąg i Katarzyną Włodarczyk.

Autor: Justyna Ostrowska, Młodszy koordynator badań klinicznych,

Biovirtus Research Site z o.o.