Początki koncepcji programowania metabolicznego zaczęły się już w latach 20-30. XX wieku, kiedy to biochemik Edward Mellanby, odkrywca witaminy D, zauważył, że odżywianie się kobiety ciężarnej ma wpływ na stan zdrowia płodu, jak również kilku następnych pokoleń (chodziło o niedobór witaminy D). W latach 1986-1989 brytyjski lekarz i naukowiec David Barker opisał wpływ niskiej masy urodzeniowej na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo‑naczyniowego, otyłości, cukrzycy typu 2 i insulinooporności w wieku dorosłym, w wyniku „stresu płodowego”, wywołanego przez zahamowanie wzrostu płodu w środowisku wewnątrzmacicznym, z powodu jego niedożywienia (z ang. undernutrition hypothesis). Tzw. hipoteza Barkera (z ang. Barker hypothesis) dała początek dalszym badaniom wpływu czynników endo‑ i egzogennych na płód i okres wczesnego dzieciństwa.

Hipotezy

Sam termin „programowanie” został przyjęty przez Alana Lucasa w 1991 r. Jego hipoteza uznaje wpływ niewłaściwych czynników środowiskowych na programowanie metabolizmu w okresie płodowym, które mogą prowadzić do negatywnych i chronicznych zmian fizjologicznych płodu. Hipoteza „oszczędnego fenotypu” (z ang. thrifty phenotype hypothesis), zaproponowana przez Halesa i Barkera w 1992 r., zakłada, że u rozwijającego się płodu wystawionego na niekorzystne warunki żywieniowe dochodzi do przystosowania się tkanek narządów, charakteryzującego się zmianami w strukturze i funkcjonowaniu m.in. komórek β wysp trzustki, nefronów i kardiomiocytów. Są to mechanizmy przystosowawcze dla przeżycia płodu w środowisku wewnątrzmacicznym, gdzie dochodzi do zmniejszenia wychwytu glukozy w niektórych narządach i tkankach (m.in. w nerkach, trzustce, sercu), kosztem wyżywienia i rozwoju mózgu. Prowadzi to do różnorakich powikłań w życiu dorosłym – hipoplazja komórek β wysp trzustki skutkuje zaburzeniami tolerancji glukozy (mniej komórek lub ich mniejsza masa = mniej wydajne wydzielanie insuliny, czego następstwem w wieku dorosłym może być cukrzyca typu 2), a zmniejszenie liczby nefronów może powodować wzrost ryzyka wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Przez zmniejszenie liczby nefronów dochodzi do obniżenia powierzchni filtracyjnej w nerce. Nefrony obciążone nadmierną filtracją ulegają powiększeniu. Przy współudziale wewnątrznerkowego układu RAA (renina-angiotensyna-aldosteron) dochodzi do zwiększenia się ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co inicjuje powolny rozwój zmian w kłębuszkach, prowadzący do przesiąkania osocza pod śródbłonek naczynia, a następnie szkliwienia i zmian naczyń w pozostałych nefronach. U osób z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym liczba nefronów jest mniejsza niż u osób z prawidłowym ciśnieniem, a kłębuszki u nich są większe. Wydaje się, że liczba nefronów, określona już w życiu płodowym, staje się ważną determinantą nie tylko nadciśnienia, ale i uszkodzenia nerek w dorosłości. Co więcej, trwale zmieniony metabolizm w obawie przed niedożywieniem, w okresie pourodzeniowym, zapobiegawczo włącza mechanizmy odpowiedzialne za odkładanie się tkanki tłuszczowej, co może prowadzić do zaburzeń metabolicznych, z racji ekspozycji na bogate w składniki odżywcze środowisko.

Hipoteza „ratowania płodu” (z ang. fetal salvage) przedstawia założenie o rozwijającej się obwodowej oporności na insulinę, co skutkuje zaburzeniami tolerancji glukozy u płodu. Mechanizm ten służyć ma zapewnieniu odpowiedniego odżywienia najważniejszych organów, takich jak: mózg, mięśnie szkieletowe czy płuca.

Wśród hipotez dotyczących postnatalnego wyrównania masy ciała u dzieci, które w życiu płodowym doświadczyły niedożywienia, wyróżnia się hipotezę „dogonić wzrost” (z ang. catch‑up growth). Jest to zjawisko adaptacyjne, polegające na szybkim wzroście kompensacyjnym, który jest zgody z uwarunkowaniami genetycznymi w pierwszych latach życia dziecka. Wiąże się to ze szkodliwymi wieloletnimi następstwami, jakimi są m.in.: otyłość obwodowa i centralna, insulinooporność, cukrzyca typu 2 i choroba sercowo‑naczyniowa.

Oprócz wyżej opisanych hipotez w literaturze wymieniane są inne mechanizmy traktujące o wpływie żywienia na płód. Badania w obszarze nutrigenomiki, skupiające się na analizach interakcji składnik odżywczy-gen, opisują wpływ dostarczanych organizmowi składników pokarmowych na ekspresję genów, równowagę i przemiany metaboliczne organizmu. Przykładem takich oddziaływań są witaminy i minerały, które chronią DNA przed uszkodzeniami i usprawniają trwałość genomu (kwas foliowy, witaminy: B2, B6, B12, C, E, α‑tokoferol, wapń, cholina, magnez), a których niedobór skutkuje pęknięciami DNA i utlenianiem zasad nukleinowych, co prowadzić może do rozszczepu podniebienia, nowotworów i dysfunkcji mózgu.

Wybrane dane epidemiologiczne

Istnieje wiele badań epidemiologicznych potwierdzających hipotezę Barkera o wpływie NMU (niskiej masy urodzeniowej) na ryzyko wystąpienia chorób w życiu dorosłym. Pierwszym przeprowadzonym badaniem była obserwacja antropometryczna 16 tys. kobiet i mężczyzn urodzonych w Hertfordshire w Wielkiej Brytanii w latach 1911-1932. Wykryto, że dzieci o NMU (<3 tys. gramów) i o niższej masie ciała w pierwszym r.ż. miały większą predyspozycję do wystąpienia choroby wieńcowej serca, rozwoju cukrzycy typu 2 oraz zespołu metabolicznego. Analizy te dały podstawę koncepcji, że NMU, wywołana niedożywieniem matki w czasie ciąży, może stać się przyczyną ryzyka choroby, która nastąpi za 60-70 lat. Również Eriksson i wsp. przeprowadzili obserwacje wśród osób urodzonych w Helsinkach w Finlandii w latach 1933-1944 dotyczące prawdopodobieństwa wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, cukrzycy i zespołu metabolicznego, jako następstwa NMU oraz kompensacyjnego wzrostu w latach dzieciństwa.

Często przywoływanym badaniem jest analiza zdrowia potomstwa matek, które podczas II wojny światowej (w Holandii, zimą 1944-1945 r.), będąc w ciąży doświadczyły klęski głodu  (spożycia <1400 kcal i <1000 kcal/dzień w najgorszym okresie). Badania te dowiodły, że następstwa niedożywienia w ciąży zależą również od tego, na jakim etapie rozwoju płodu niedożywienie nastąpi. Ekspozycja na głód we wczesnym etapie rozwojowym płodu związana była ze wzrostem ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej serca, zaburzeń lipidowych oraz zaburzeń w układzie krzepnięcia i otyłości. Jeśli niedożywienie wystąpiło w połowie ciąży, skutkowało mikroalbuminurią i ryzykiem wystąpienia chorób obturacyjnych układu oddechowego. Jeżeli płód nie był dostatecznie odżywiony pod koniec ciąży, wpływało to na możliwość wystąpienia zaburzeń metabolizmu glukozy, co w przyszłości znacznie podwyższało ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. Badania opisujące zdrowie dorosłych osób urodzonych podczas holenderskiej klęski głodu wykazały u nich wzrost stężenia cholesterolu i triglicerydów, wzrost wskaźnika masy ciała, zaburzenia tolerancji glukozy, wzrost ryzyka choroby wieńcowej serca i schizofrenii.

Podobne wyniki uzyskano podczas badania 40‑letnich Nigeryjczyków, którzy przeżyli okres głodu w latach 1968-1970. Badanie przeprowadzone wśród 10-12-letnich chłopców urodzonych w Kingston na Jamajce także udowodniło korelację między wysokim ciśnieniem krwi u potomstwa matek, które były niedożywione w czasie ciąży. Przeprowadzono liczne badania dotyczące ochronnego wpływu karmienia naturalnego w okresie niemowlęcym i dziecięcym na wystąpienie nadwagi i otyłości w wieku dorosłym. Dowiedziono, że każdy miesiąc karmienia piersią zmniejsza ryzyko wystąpienia otyłości o 4 p.p. w latach późniejszych. Związane jest to nie tylko z niższym wskaźnikiem masy ciała, ale też podwyższoną frakcją HDL u dzieci karmionych piersią.

Konsekwencje niedoboru lub nadmiaru energii w ciąży

Ciąża to stan, w którym zwiększa się zapotrzebowanie organizmu kobiety na energię, makro‑ oraz mikroskładniki. Spowodowane jest to intensywnym wzrostem i rozwojem tkanek płodu i matki, jak również szybszą przemianą materii u matki. Zależy to od jej wskaźnika masy ciała (BMI), wieku, rodzaju wykonywanej pracy, przebiegu aktualnej ciąży oraz czasu jej trwania. Do ciąży kobieta powinna przygotować się poprzez uzyskanie prawidłowej masy ciała. Wskaźnik BMI powinien mieścić się w przedziale 18,5-24,9. Dodatkowy wydatek kaloryczny na czas ciąży został oszacowany na ok. 77 tys. kcal. Wg WHO nadprogramowy wydatek energetyczny w I trymestrze wynosi 85 kcal, w II trymestrze 285 kcal, a w III trymestrze – 465 kcal na dobę. Parametry te dotyczą kobiet zdrowych, o prawidłowej masie ciała, w ciąży pojedynczej. Przyrost masy ciała dla ciąży pojedynczej u kobiet z prawidłowym BMI nie powinien przekroczyć 16 kg. Udowodniono, że niedowaga lub nadwaga i otyłość w okresach okołokoncepcyjnym i ciąży niesie za sobą ryzyko wielu niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych dla płodu i dziecka w okresie postnatalnym oraz życiu dorosłym. NMU (poniżej 2,5 kg) jest następstwem niskiej masy ciała matki przed ciążą oraz jej niedożywieniem w okresie prekoncepcyjnym i podczas ciąży. Umieralność okołoporodowa przy wcześniejszym niedożywieniu jest większa niż u kobiet z nadwagą czy o prawidłowym BMI.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że niedożywienie matki prowadzi do zmniejszenia wzrostu i czynności łożyska, co skutkuje hipotrofią płodu oraz wywołuje metaboliczne i endokrynne zaburzenia w postnatalnym okresie życia potomstwa, takie jak: hiperfagię, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, hiperinsulinemię, hiperleptynemię i otyłość. Stale obniżona podaż składników odżywczych (nawet o 15%) skutkuje zmniejszeniem stężenia glukozy, insuliny oraz IGF‑1, które są odpowiedzialne za wzrost i odżywienie płodu. Zmniejszenie liczby nefronów u dzieci urodzonych z ciąż, w których niedożywienie wystąpiło w II trymestrze, skutkuje ryzykiem wystąpienia nadciśnienia tętniczego w wieku dorosłym. Ograniczenie żywienia w ostatnim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie masy komórek β wysp trzustki, co prowadzi do obniżenia produkcji insuliny przez trzustkę w latach późniejszych. U osób z NMU wzrasta ryzyko przewlekłej choroby nerek spowodowane zredukowaną liczbą kłębuszków nerkowych w okresie płodowym. Udowodniono, że niedożywienie płodu jest jednym z czynników nieodwracalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz, że noworodki o NMU mają mniejsze szanse na optymalny rozwój psychiczny i fizyczny.

W krajach zachodnich i wysoko rozwiniętych to nie niedowaga, ale otyłość stanowi epidemię, która przyczynia się do wielu niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych dla populacji, takich jak: wyższe ryzyko zachorowalności na choroby układu krążenia, zespół metaboliczny, hipoerlipidemię, insulinooporność, cukrzycę typu 2 czy nowotwory. Otyłość u dziewcząt niesie za sobą zwiększone ryzyko niepłodności w wieku prokreacyjnym przez zaburzenia miesiączkowania oraz występowanie cykli bezowulacyjnych, które wynikają z nadmiernej masy ciała. Efektywność leczenia niepłodności koreluje ze zmniejszeniem masy ciała docelowo do wartości BMI w normie, a ubytek masy ciała nawet o 5-10% wpływa na poprawę ilości prawidłowych owulacji i ciąż. We wczesnym etapie ciąży u kobiet otyłych występuje zwiększona liczba poronień w porównaniu do kobiet z prawidłową masą ciała w ciąży. W ciąży późniejszej wzrasta ryzyko wystąpienia u matki nadciśnienia tętniczego, cukrzycy ciążowej, zakrzepicy naczyń żylnych i przedwczesnego porodu. Otyłość matki może powodować u płodu wystąpienie wad cewy nerwowej i serca, zwiększenie częstości komplikacji okołoporodowych, takich jak: poród drogą cesarskiego cięcia, zakażenia, powikłania anestezjologiczne czy endometriozę pooperacyjną. Noworodki matek otyłych często rodzą się z makrosomią (>4 kg) i narażone są na wystąpienie otyłości w latach późniejszych. Wyniki badań na myszach wykazały zwiększenie masy tkanki tłuszczowej po urodzeniu, a w wieku 3 miesięcy – oporność na insulinę u potomstwa matek otyłych. Osobniki płci męskiej do 6. miesiąca życia ujawniły zaburzenia w tolerancji glukozy. W badaniach ukazano wpływ matczynej otyłości na predyspozycje do chorób układu krążenia u potomstwa, z powodu wystąpienia u młodych oznak dysfunkcji komórek śródbłonka i nadciśnienia tętniczego.

Programowanie mikrobiotyczne

Właściwy skład mikroflory bakteryjnej warunkuje m.in. prawidłowe funkcjonowanie organizmu. Mikrobiota jelitowa pełni szereg funkcji, do których należą: pobudzanie rozwoju układu odpornościowego, ochrona przed kolonizacją mikroorganizmów patogennych, funkcja odżywcza (produkcja witamin) i metaboliczna. Najistotniejszymi czynnikami, mającymi wpływ na skład mikrobioty jelitowej potomstwa, są: czynniki prenatalne, rodzaj porodu, wiek ciążowy i sposób karmienia. Jeszcze do niedawna przyjmowano, że przewód pokarmowy noworodka jest sterylny, a do kolonizacji przez matczyne szczepy bakterii dochodziło w czasie porodu w trakcie przejścia dziecka przez kanał rodny. Dzięki szybkiemu rozwojowi technik molekularnych, stosowanych w mikrobiologii, udowodniono obecność mikrobioty odmatczynej w łożysku, płynie owodniowym, błonach płodowych i krwi pępowinowej. Ponadto w smółce stwierdzono obecność szczepów bakterii: Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis czy Enterococcus faecium, których występowanie odkryto także we krwi pępowinowej.

Wyniki badań potwierdziły możliwość przejścia drogą krwiopochodną bakterii oraz ich DNA przez łożysko do płodu. Poród drogą naturalną to rodzaj porodu warunkujący prawidłowy stan flory bakteryjnej noworodka, poprzez zasiedlenie bakteriami pochodzącymi z dróg rodnych i przewodu pokarmowego matki, np.: Lactobacillus, nieinwazyjną formą Escherichia coli i Enterococcus spp. Szczepy te przygotowują środowisko jelit noworodka do zasiedlenia bakterii beztlenowych i aktywują komórki układu odpornościowego. Poród drogą cesarskiego cięcia powoduje zasiedlenie organizmu dziecka bakteriami pochodzącymi ze skóry matki, personelu medycznego i otoczenia. W badaniach wykazano wpływ porodu drogą cesarskiego cięcia na zwiększone ryzyko wystąpienia u dziecka alergii i atopii. U noworodków urodzonych przedwcześnie zauważa się bardziej jednorodny i niestabilny skład mikroflory jelitowej w porównaniu do dzieci urodzonych o czasie.

Sposób karmienia jest na dzisiejszy stan wiedzy ostatnim z najważniejszych czynników wpływających na stan mikrobioty noworodków. Karmienie piersią jest najlepszym, najzdrowszym, najbardziej odżywczym pokarmem dla dziecka i jego mikrobioty. Zawiera szczepy pożytecznych bakterii, takie jak: Bifidobacterium, Lactobacillus czy Staphylococcus oraz odżywcze dla nich prebiotyki. Przed ciążą oraz w jej trakcie w celu wspomagania właściwego zasiedlenia jelit zaleca się kobietom ciężarnym dietę bogatą w produkty zawierające prebiotyki. Są to: fermentowane przetwory mleczarskie oraz kiszonki warzywne i owocowe. Prebiotyki, którymi żywią się bakterie, znajdują się w produktach zawieracjących: fruktooligosacharydy, oligosacharydy, laktulozę, celulozę, skrobię, inulinę czy pektyny.

Karmienie piersią

Karmienie piersią niemowlęcia i noworodka jest „złotym standardem” żywieniowym, czyli najbardziej korzystnym z możliwych sposobów żywienia małego dziecka, warunkującym jego prawidłowy rozwój i optymalny stan zdrowia. Jako pokarm fizjologiczny mleko matki pokrywa wszystkie potrzeby: posiada doskonałą dostępność biologiczną, jest lekkostrawne i dobrze tolerowane przez przewód pokarmowy dziecka, jego skład jest zawsze odpowiednio dopasowany do potrzeb niemowlęcia – zmienia się w zależności pory dnia (w nocy jest bardziej tłuste, pożywne), wieku dziecka, a także podczas karmienia (mleko I fazy zawiera więcej wody i mniej tłuszczów niż mleko II fazy), poza tym jest zawsze świeże, o odpowiedniej temperaturze i higieniczne. Karmienie piersią jest najlepszą możliwą profilaktyką zdrowia.

Siara (z łac. Colostrum) jest najsilniejszym naturalnym immunostymulantem znanym nauce. Zawiera 40 razy więcej związków o aktywności biologicznej w porównaniu do mleka dojrzałego. Wysycona jest komórkami odpowiadającymi za odporność bierną noworodka, takimi jak: limfocyty T i B, makrofagi, leukocyty i przeciwciałami (w szczególności sIgA, której stężenie w siarze jest 100 razy wyższe niż w mleku dojrzałym). Silnie właściwości immunomodulujące posiadają zawarte w siarze: laktoferyna (jest jej 10 razy więcej niż w mleku dojrzałym), α‑laktoalbumina, laktoperoksydaza, lizozym czy kazeina. Mleko dojrzałe zawiera te same składniki immunostymulujące, co siara, tylko w mniejszych ilościach.

Innymi składnikami mleka dojrzałego są: enzymy (ponad 80) ułatwiające trawienie składników pokarmowych, białko (frakcja serwatkowa 70%, kazeinowa 30%), tłuszcze (stanowią 50% zapotrzebowania kalorycznego), cholesterol (istotny składnik błon komórkowych, substrat do syntezy hormonów, witaminy D3 i kwasów żółciowych, w mieszankach sztucznych nie występuje), laktoza, będąca głównym węglowodanem i ok. 100 innych oligosacharydów, przydatnych dla flory bakteryjnej przewodu pokarmowego, czynniki bioaktywne m.in.: immunoglobuliny, hormony, czynniki wzrostu, pełniące funkcje wzrostowe i naprawcze komórek, glikany, chroniące nabłonek jelit przed wnikaniem patogennych bakterii, antyoksydanty (witaminy: A, E, C, β‑karoten, glutation, laktoferyna), nukleotydy, służące do budowy DNA, a także komórki krwi, cytokiny i komórki macierzyste.

Pokarm matki zawiera wszystkie witaminy, jednak zaleca się suplementację matki witaminą D3 oraz B12, jeśli ta jest weganką. Pierwiastki śladowe (żelazo, fosfor, miedź, cynk, magnez, wapń, mangan, potas i chrom) są dostępne w mleku matki. Zawartość jodu i fluoru w mleku zależy od jego spożycia przez matkę. Badania wykazały, że u dzieci karmionych piersią przez matki suplementowane jodem w dawce 0,3 mg/d wystąpił lepszy rozwój psychomotoryczny.

Udokumentowano szereg prozdrowotnych natychmiastowych skutków karmienia naturalnego. Wśród nich znajdują się: zmniejszenie zachorowalności na biegunkę, martwicze zapalenie jelita, zakażenia układu moczowego, zapalenie ucha środkowego, SIDS, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie zapalenie dróg oddechowych, późną posocznicę u wcześniaków czy bakteriemię oraz mniejsze ryzyko wystąpienia AZS. Odległymi skutkami karmienia piersią są: mniejsze ryzyko wystąpienia astmy, nadwagi i otyłości, białaczki limfatycznej i szpikowej, cukrzycy typu 2, chłoniaka nieziarniczego, choroby Crohna, ziarnicy złośliwej i raka piersi. Istnieją też długoterminowe efekty, jakimi są: niższe ciśnienie tętnicze krwi, niższe stężenie cholesterolu we krwi, mniejsze ryzyko wystąpienia nadciśnienia lub/i ADHD.

Mleko kobiece wspomaga również rozwój intelektualny i motoryczny niemowląt poprzez dostarczenie odpowiednich rodzajów tłuszczów, działających na centralny układ nerwowy (CUN). W badaniach wykazano wpływ wyłącznego karmienia piersią dzieci przez 6 miesięcy lub dłużej na podwyższenie ilorazu inteligencji. U wcześniaków karmionych mlekiem matki zauważa się zwiększenie parametrów motorycznych i poznawczych. Niemowlę ssąc, wykonuje ciężką pracę, która skutkuje rozwojem mięśni ustno-twarzowych, co ma znaczenie dla rozwoju mowy oraz zapobiega wadom ustawienia szczęki. Karmienie naturalne ma mnóstwo zalet, mimo to do lekkomyślnego podawanie dziecku mlekozastępczej mieszanki dochodzi zbyt często. Dlatego niezwykle ważna jest edukacja, uświadamianie i wsparcie społeczeństwa w tym temacie. Wg WHO wyłączne karmienie piersią powinno trwać przez pełnych 6 pierwszych miesięcy życia i być kontynuowane przez 2 lata życia dziecka lub dłużej.

Programowanie życia człowieka zaczyna się już w okresie płodowym, kiedy to matka odpowiednio zbilansowaną dietą może wpłynąć na prawidłowy przebieg rozwoju płodu. Badania potwierdzają, że dzięki odpowiedniemu żywieniu można odwlec w czasie lub uniknąć rozwoju chorób metabolicznych. Zarówno kobiety planujące ciążę, jak i oczekujące dziecka powinny być odbiorcą szerokich działań z zakresu promocji zdrowia i edukacji zdrowotnej w celu poszerzania wiedzy na temat wpływu stanu odżywienia matki na rozwijający się płód. W ten sposób programowanie metaboliczne może stać się skutecznym narzędziem poprawy życia poprzez interwencję żywieniową w określonych punktach rozwojowych.