Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
PAF – rola w alergologii
Czynnik aktywujący płytki (PAF) stanowi kolejną część niezmiernie ciekawej układanki, którą stanowią reakcje nadwrażliwości na antygen. Główną przyczyną tego typu reakcji jest nadmierne pobudzenie układu immunologicznego do odpowiedzi na prezentowany antygen. PAF zgodnie z badaniami stanowi czynnik, który prawdopodobnie znacząco moduluje odpowiedź alergiczną na antygen, który u zdrowych osób nie powoduje rozwoju reakcji z nadwrażliwości. Warto więc „poznać bliżej” domniemanego sprawcę afery kryjącej się pod nazwą – alergia.

 

Czynnik aktywujący płytki (PAF) jest fosfolipidem odgrywającym ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej oraz reakcji zapalnej, który jest syntezowany przez wiele typów komórek oraz szeroko rozpowszechniony w organizmie.
PAF nie jest magazynowany w komórce - jest wydzielany poprzez transport do błony komórkowej za pośrednictwem białek transportowych lub pęcherzyków lipidowych. Synteza może zachodzić na dwóch drogach poprzez syntezę de novo oraz remodeling. Za pobudzenie syntezy szlakiem remodelingu odpowiadają mediatory zapalne, które wywierają wpływ na usunięcie kwasów tłuszczowych z fosfolipidów szkieletu komórkowego przez fosfolipazę A2 – w ten sposób powstaje produkt pośredni, którym jest lizofosfatydylocholina. Następnie po przyłączeniu grupy acetylowej powstaje PAF czyli 1-alkilo-2-acetylo-sn-glicerolo-3-fosfocholina. Synteza de novo zachodzi natomiast poprzez przyłączenie fosfocholiny pochodzącej z cytydynodifosfocholiny do 1-O-alkilo-2-acetylo-sn-glicerolu przy udziale enzymu transferazy fosfocholinowej. Struktura cząsteczki PAF może się różnić między sobą pod względem długości łańcucha O-alkilowego. Zaobserwowano, że aktywność transferazy fosfocholinowej może być zwiększona u pacjentów z niektórymi nowotworami.

PAF charakteryzuje krótki okres półtrwania wynoszący około 5 min, który ponadto jest ujemnie skorelowany z aktywnością PAF-acetylohydrolazy (PAF-AH) odpowiadającej za degradację PAF – grupa acetylowa przy węglu C2 odpowiada za aktywność cząsteczki. Zewnątrzkomórkowa forma krąży w kompleksie z LDL oraz HDL.

Receptor dla PAF (PAFR) jest zlokalizowany w błonie lipidowej komórki i jest szeroko rozpowszechniony w organizmie. Składa się z siedmiu helikalnych motywów przezbłonowych sprzężonych z białkiem G. Regulacja ekspresji mRNA dla PAFR odbywa się poprzez zmianę stężenia cAMP w komórce.

Aktywacja receptora prowadzi do mobilizacji wewnątrzkomórkowych jonów wapnia i aktywacji szeregu kinaz m.in. kinazy C i kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK) prowadząc w efekcie do uwolnienia kwasu arachidonowego oraz prostaglandyn (PGE2). Epinefryna (adrenalina) prowadzi do obniżenia sygnalizacji poprzez aktywację cyklazy adenylowej i następnie zwiększenia poziomu wapnia w komórce.

Wśród komórek syntetyzujących i wydzielających PAF można wymienić m.in. komórki śródbłonka – pobudzane przez trombinę, wazopresynę, angiotensynę II, anty-czynnik VIII czy IL-1 - prawdopodobnie PAF pochodzący ze śródbłonka bierze udział w zwężaniu naczyń i adhezji leukocytów do powierzchni komórek, w niektórych przypadkach może działać wazorelaksacyjnie; neutrofile i eozynofile – produkcja i uwalnianie są pobudzane przez chemotaksję, czynniki C5a, C5a des-Arg czy formylo-metionylo-leucylo-fenyloalaninę, a przypadku eozynofili dodatkowo przez anafilaksję czy jony wapnia; bazofile i komórki tuczne – wydzielanie jest stymulowane odpowiednio przez IgG oraz IgE.

 

PAF w reakcji anafilaktycznej

Anafilaksja jest ciężką, często zagrażającą życiu wielonarządową reakcją nadwrażliwości organizmu, która jest wynikiem uwalniania mediatorów z komórek tucznych oraz bazofilów. Klinicznie można wyróżnić formy od łagodnej i samoograniczającej się reakcji, aż do szybkiej, ciężkiej reakcji i zgonu.

Najczęstszymi objawami skórnymi są pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, które jednak nie zawsze występują lub występują z opóźnieniem. Śmierć jest najczęściej wynikiem niewydolności sercowo-naczyniowej lub niedrożności dróg oddechowych. 

Reakcję anafilaktyczną można podzielić na alergiczną, niealergiczną oraz idiopatyczną.

Odpowiedź organizmu może być zarówno immunologiczna – w przypadku typu alergicznego oraz nieimmunologiczna spowodowana przez m. in. narkotyki, czynniki fizyczne czy ćwiczenia.

Odpowiedź za pośrednictwem układu immunologicznego jest wyzwalana zwykle przez IgG i IgE i prowadzi do uwolnienia biochemicznych mediatorów i chemotaktycznych substancji zmagazynowanych z komórkach tucznych oraz bazofilach, wśród których możemy wyróżnić: histaminę, serotoninę, tryptazę, chymazę, heparynę, karboksypeptydazę A. Komórki te produkują i wydzielają niezmagazynowane substancje produkowane z lipidów jak: leukotrieny (LTC4, LTB4, LTE3), prostaglandynę D2 (PGD2) czy PAF, co powoduje wzmocnienie i przedłużenie reakcji anafilaktycznej. W przypadku przeciwciał IgG reakcja przebiega za pośrednictwem makrofagów, które wydzielają m.in. PAF. W reakcji nieimmunologicznej również dochodzi do degranulacji, jednak w tym przypadku na drodze uszkodzenia komórek.

W badaniach zaobserwowano, że PAF wydzielany przez te komórki stanowi ważny element patomechanizmu anafilaksji. Uwidoczniono, że u osób z ciężką reakcją może znacznie wzrosnąć jego stężenie w stosunku do osób zdrowych. Interesujące są także badania dotyczące enzymu neutralizującego PAF – PAF-AH. Jak się okazało, aktywność enzymu jest znacznie mniejsza u osób z reakcją anafilaktyczną wywołaną przez orzeszki ziemne. Poza tym osoby z obniżonym stężeniem enzymu w surowicy mają znacznie wyższy poziom PAF.

Ponadto aktywność PAF jest znacznie wyższa u osób stosujących terapię statynami i fibratami, ze względu na obniżenie poziomu lipoprotein, w których PAH-AH jest transportowany.

W badaniach na zwierzętach potwierdzono znaczenie PAF w anafilaksji – zaobserwowano, że anafilaksja nie może zostać wywołana u zwierząt z zablokowanym receptorem dla PAF.

Poziom PAF w surowicy także najbardziej koreluje z ciężkością reakcji anafilaktycznej – wykazano wyższe stężenie u wszystkich pacjentów z ciężką reakcją anafilaktyczną.

Zaobserwowano również, że PAF jest zdolny do uwalniania histaminy poprzez aktywację PAFR na komórkach tucznych płuc i krwi obwodowej. Wskazuje to na zdolność PAF do amplifikacji reakcji alergicznej.

Aktualnie – zgodnie z wytycznymi – podstawowym sposobem leczenie reakcji anafilaktycznej jest podawanie domięśniowe adrenaliny, która blokuje degranulację komórek tucznych i bazofilów, a także wpływa ochronnie na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy, zapobiegając rozkurczowi naczyń krwionośnych, wywierając dodatni efekt inotropowy i chronotropowy na mięsień sercowy, a także powoduje rozkurcz oskrzeli i zmniejsza obrzęk nabłonka dróg oddechowych.

Zaobserwowano także, że w alergii pokarmowej adrenalina podana odpowiednio wcześnie (przed wydzieleniem PAF z komórek) jest bardziej skuteczna.

Ostatnio wzrasta zainteresowanie lekami selektywnie blokującymi działanie PAF poprzez blokowanie PAFR. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano korzyści ze stosowania antagonistów PAF m.in. ochronę przed nadreaktywnością oskrzeli, wstrząsem, zaburzeniami alergicznymi czy uszkodzeniami spowodowanymi niedokrwieniem. Ponadto znacznie osłabiały ciężkość reakcji anafilaktycznej. Wykazano również, synergistyczne korzyści ze stosowania połączenia leków antyhistaminowych z antagonistami PAF.

 

PAF w chorobach alergicznych

Poza udziałem w reakcji anafilaktycznej, PAF bierze także udział w chorobach o podłożu alergicznym takich jak: alergiczny nieżyt nosa, astma oskrzelowa czy pokrzywka.

W odniesieniu do alergicznego nieżytu nosa, zaobserwowano PAF w popłuczynach z nosa u pacjentów po prowokacji alergenem. Podjęto również próby prowokacji choroby przy pomocy PAF – badania wykazały m.in. zwiększony opór w drogach oddechowych czy objawy niedrożności nosa.

Ekspresję receptora dla PAF wykazano poza komórkami immunologicznymi oraz śródbłonkiem naczyniowym, na komórkach nabłonka śluzówki nosa, gruczołach podśluzówkowych.

Zaobserwowano, że PAF wpływa na powstanie podstawowych objawów choroby - zwiększonego wydzielania śluzu oraz wodnistego wycieku z nosa – poprzez zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych. Poza tym powoduje napływ m.in. granulocytów, co wpływa na zaostrzenie objawów choroby.

Podobnie jak w przypadku reakcji anafilaktycznej, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia objawów po zastosowaniu antagonistów PAF.

PAF jest także zaangażowany w patogenezę astmy – inhalacje środkiem zawierającym PAF spowodowały objawy charakterystyczne dla astmy jak np. skurcz oskrzeli, nadreaktywność oskrzelową, zaburzenia wymiany gazowej, a także nadmierne wydzielanie śluzu oraz naciek komórek zapalnych. Zaobserwowano, także u chorych na astmę obniżone stężenie PAF-AH, co dodatkowo sugeruje udział PAF w rozwoju choroby. Niestety leczenie z zastosowaniem antagonistów PAF nie przyniosło w tym przypadku pożądanych efektów. Rozwojowi objawów astmy indukowanej wdychaniem PAF zapobiega natomiast inhibitor 5-lipooksygenazy – zileuton, ukazując tym samym na złożoność mechanizmu rozwoju astmy.

Kolejną jednostkę chorobową, na którą ma wpływ PAF jest pokrzywka. Choroba ta charakteryzuje się tworzeniem bąbli oraz zaczerwienienia na skórze. Podobnie jak reakcję anafilaktyczną, można ją podzielić na alergiczną, niealergiczną oraz idiopatyczną.

Ze względu na czas trwania wyróżniamy również postać ostrą i przewlekłą.

W odpowiedzi na czynniki wyzwalające (anafilatoksyny, eikozanoidy, czynnik Hagemana, czynniki chemiczne oraz fizyczne) następuje degranulacja komórek tucznych i powstawanie zmian skórnych w odpowiedzi na uwalniane mediatory. W badaniach zaobserwowano, że wstrzyknięcie podskórne PAF powoduje powstanie zmian charakterystycznych dla pokrzywki.

Strategią leczniczą, podobnie jak w poprzednich przypadkach, są leki przeciwhistaminowe.

Potwierdzono także skuteczność rupatadyny – jednoczesnego antagonisty histaminy oraz PAFR – w pokrzywce, a także w alergicznym zapaleniu spojówek - powodując łagodzenie nosowych oraz ocznych objawów alergicznych.

Pozytywne wyniki uzyskano stosując omalizumab – przeciwciało monoklonalne przeciw fragmentowi C3 łańcucha ciężkiego IgE. Lek ten jest stosowany głównie w słabo kontrolowanej astmie.

 

Podsumowując powyższe obserwacje można stwierdzić, że przeprowadzone badania rzucają nowe światło na jedną z dziedzin medycyny - alergologię. Nie we wszystkich reakcjach związanych z nadwrażliwością odpowiedzi na antygen zaobserwowano bezpośredni udział PAF, w wielu mechanizm ten jest również bardzo złożony i nie zależy jedynie od PAF. Jednak pomimo wielu niewiadomych i ograniczeń, wyniki badań pozwalają na projektowanie nowych leków stanowiących antagonistów PAF, które blokują szlak przekazania sygnału za pośrednictwem PAFR, uniemożliwiając w ten sposób rozwój oraz amplifikację nadmiernej odpowiedzi na antygeny.

Źródła

Literatura:

 

1. K Pałgan, Z Bartuzi. Platelet Activating Factor in Allergies. Int J Immunopathol Pharmacol 28 (4), 584-589. 2015 Oct 20 DOI: 10.1177/0394632015600598

 

2. Gill P, Jindal NL, Jagdis A, et al. Platelets in the immune response: Revisiting platelet-activating factor in anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jun;135(6):1424-32. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.019.

 

3. Mullol J, Bousquet J, Bachert C, et al. Update on rupatadine in the management of allergic disorders. Allergy. 2015 Jan;70 Suppl 100:1-24. doi: 10.1111/all.12531.

 

4. Vadas P, Perelman B, Liss G. Platelet-activating factor, histamine, and tryptase levels in human anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jan;131(1):144-9. doi: 10.1016/j.jaci.2012.08.016.

 

Grafika:

 

https://www.reviewofophthalmology.com/article/does-allergy-article-pass-this-challenge-test

 

https://www.researchgate.net/publication/233537453_Platelet-Activating_Factor_PAF-Antagonists_of_Natural_Origin/figures?lo=1

 

http://www.zuniv.net/physiology/book/chapter32.html

 

http://www.heilpraxisnet.de/krankheiten/asthma-bronchiale.php

 

http://course1.winona.edu/kbates/Immunology/images/figure_12_24_01.jpg

https://vimeo.com/157074773

KOMENTARZE
Newsletter