Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Naukowcy odkryli, że mutacja genu NOD2 stanowi czynnik ryzyka choroby Leśniowskiego-Crohna
Naukowcy odkryli, że mutacja genu NOD2 stanowi czynnik ryzyka choroby Leśniowskiego-Crohna

Wyniki badań przedstawione przez naukowców z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku wskazują na rolę mutacji genu NOD2 w chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD). Zbadali oni stan zapalny jelit u Danio rerio zmodyfikowanego tak, aby miał niedobór NOD2. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że wzrost liczby mutacji NOD2 (związanej z ryzykiem choroby Leśniowskiego-Crohna) silnie koreluje z aktywacją makrofagów i zwiększoną ekspresją genów fibroblastów. Praca ta rzuca nowe światło na populację komórek zaangażowanych w proces chorobowy i sugeruje inne niż dotychczas opcje terapeutyczne. 

 

Jaką funkcję pełni NOD2?

NOD2 jest receptorem wewnątrzkomórkowym, który rozpoznaje cząsteczkę dipeptydu muramylowego (MDP), będącego składnikiem ściany komórkowej bakterii. Aktywacja NOD2 w komórkach układu odpornościowego prowadzi do ekspresji cytokin prozapalnych. Poprzez wrodzony układ odpornościowy NOD2 zapewnia strategię obronną, chroniąc organizm przed infekcją bakteryjną. Może też wpływać na produkcję immunoglobulin swoistych dla antygenu, co potwierdzają wyniki badań przedklinicznych. Ponadto NOD2 bierze udział w utrzymaniu homeostazy w jelicie. Gen ten ulega silnej ekspresji w komórkach jelita cienkiego. Ostatnie badania ludzkiej mikroflory ujawniają kluczową rolę bakterii jelitowych w patogenezie chorób układowych, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna. Mapowanie genomu pacjentów z CD ujawniło, że NOD2 jest jednym z najbardziej krytycznych czynników genetycznych związanych z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Nabłonek jelita krętego z niedoborem NOD2 wykazuje upośledzoną zdolność zabijania bakterii w przewodzie pokarmowym. Mutacje NOD2 prowadzą do rozregulowania interakcji gospodarz-drobnoustrój, co zwiększa podatność na stany zapalne jelita krętego. Metaanaliza wykazała, że ryzyko rozwoju CD wzrosło nawet 17,1-krotnie u homozygot NOD2 w porównaniu do osób niebędących nosicielami mutacji genu. Ponadto wiele badań wskazuje, że mutacje NOD2 zwiększają ryzyko powikłań w CD. 

Aby zrozumieć funkcję NOD2 w ludzkich komórkach, które mogą różnicować się in vitro, autorzy wykorzystali monocyty krwi obwodowej od zdrowych ochotników i ustalili ilość kopii mutacji NOD2 związanej z podatnością na chorobę Leśniowskiego-Crohna. Autorzy zaobserwowali większą liczbę aktywowanych fibroblastów dla komórek z dwiema kopiami mutacji NOD2. Aby dokładnie wyjaśnić podstawy molekularne związane z mutacjami genu, naukowcy poszukiwali szlaków regulacyjnych procesu transkrypcji genu. Zidentyfikowali gen kodujący STAT3, który jest regulatorem transkrypcji kluczowych składników odpowiedzi zapalnej w chorobach zapalnych jelit. Analiza danych klinicznych ujawniła zwiększoną ekspresję genów kodujących IL-6 i onkostatynę u osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna.

 

Regulacja mikrobioty jelitowej za pośrednictwem NOD2

NOD2 odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w interakcjach między żywicielem a mikroorganizmami w jelicie. Przyczynia się do homeostatycznego utrzymania mikroflory jelitowej. Nieprawidłowa funkcja NOD2 prowadzi do powstawania odpowiedzi zapalnej. Myszy z niedoborem NOD2 wykazują zmniejszoną aktywność bakteriobójczą, przez co są bardziej podatne na infekcje bakteryjne jelit. Ekspresja genu w jelicie jest regulowana przez sygnały z mikrobioty. Funkcja NOD2 może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia równowagi między układem odpornościowym a mikrobiotą jelitową. Bakterie symbiotyczne regulują selektywny transport lizozymu i końcowe jego wydzielanie, promując w ten sposób obronę gospodarza przed patogenami. Co ciekawe, pacjenci ze zmutowanymi wariantami NOD2 mają zmienioną mikrobiotę. Zaobserwowano znaczący spadek występowania bakterii Clostridium i wzrost Actinobacter i Proteobacteria u pacjentów z CD w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. NOD2 wpływa na kształtowanie mikroflory jelitowej także poprzez lokalną produkcję reaktywnych form tlenu.

Na podstawie przeprowadzonych badań naukowcy ustalili, że blokada gp130 może zmniejszyć nieprawidłowości występujące w przypadku mutacji NOD2. Zbadali to, używając inhibitora gp130 – bazedoksyfenu. Związek rzeczywiście zmniejszył ekspresję genów związanych z włóknieniem fibroblastów oraz uszkodzenia jelit u Danio rerio. Poznanie specyficznych ligandów gp130 powiązanych z działaniem NOD2 może prowadzić do skuteczniejszych i bezpieczniejszych opcji terapeutycznych.

Źródła

1. Nayar, S., Morrison, J.K., Giri, M. et al. A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease. Nature 593, 275–281, 2021.

2.  Rieder, F., Zimmermann, E. M., Remzi, F.H., Sandborn, W.J., Crohn's disease complicated by strictures: a systematic review, BMJ Journals, 2013.

 

KOMENTARZE
Newsletter