Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Mit czy recepta na długowieczność? - aktywność fizyczny a geny część IV
Mit czy recepta na długowieczność? - aktywność fizyczny a geny część IV
W poprzednich częściach zostały opisane epigenetyczne zmiany mające wpływ na ekspresję genów jako odpowiedź na wysiłek fizyczny. Adaptacja do ćwiczeń fizycznych ma ogromny wpływ zmniejszający ryzyko wystąpienia oraz przebieg wielu chorób, a także modyfikuje proces starzenia się organizmu. Warto się więc bliżej przyjrzeć mechanizmom patofizjologicznym, na których modyfikację oddziałuje wysiłek fizyczny w konkretnych jednostkach oraz grupach chorób, a także wpływ regularnego treningu na spowolnienie procesu starzenia organizmu.

 

Regularny trening  wpływa pozytywnie nie tylko na przebieg chorób lecz pozwala również sprawniej kontrolować homeostazę organizmu, która często ulega zaburzeniu wraz ze starzeniem się organizmu, mając przy tym związek z rozwojem patologicznych reakcji.

Jak zaobserwowano [1,2,3,4] metylacja DNA zmniejsza się wraz z wiekiem, co ma ogromny wpływ na deregulację ekspresji genów mając swój udział w rozwoju chorób związanych z wiekiem. Na szczęście przychodzą nam z pomocą ćwiczenia fizyczne, które wpływają na wzrost metylacji DNA. Dzięki temu pozwalają na utrzymanie  poziomu metylacji DNA na znacznie wyższym poziomie niż u osób starszych biernych fizycznie. 

Swój wkład w procesie starzenia organizmu ma także opisywana w poprzednich częściach aktywność telomerazy. Jak donoszą liczne badania [5], wraz z wiekiem zmienia się aktywność telomerazy oraz następuje skracanie telomerów.

Każdy chromosom człowieka ma na swym końcu fragment DNA składający się z tysięcy powtórzeń sześcio-nukleotydowych (TTAGGG) tworzących razem z białkami - shelterinami (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1, RAP1)  - złożony kompleks. Telomery zabezpieczają przed niepoprawną homologiczną rekombinacją chromosomów metodą koniec do końca oraz chronią geny przed uszkodzeniem, ze względu na mechanizm replikacji, który wymaga matrycy DNA oraz przyłączenia startera, aby kompleks replikacyjny mógł syntetyzować nową nić. Polimeraza DNA syntetyzuje nową nić w kierunku 5`-3` przyłączając się na końcu 3` matrycy dlatego z każdym podziałem następuje skracanie fragmentu telomerów, do którego był przyłączony starter [6]. Z tego wynika także określony limit podziałów ponieważ, gdy zostanie zniszczona cała struktura zabezpieczająca, komórka wchodzi w cykl apoptozy. Jak można wywnioskować na podstawie powyższego opisu, telomery biorą udział w starzeniu się organizmu. Istnieje także kompleks enzymatyczny telomerazy (TERT), który zawiera matrycę RNA i jest wstanie odbudować skracane końce chromosomów [6]. Telomeraza jest aktywna głównie w komórkach zarodkowych, a także w procesie nowotworzenia i jest jednym z czynników odpowiadających za nieśmiertelność komórek nowotworowych. 

Zgodnie z wynikami badań [7] na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że długość życia koreluje z długością oraz szybkością skracania telomerów.

Ponadto istnieje wiele badań [7] opisujących korelację pomiędzy skracaniem telomerów a zapadalnością m.in. na afektywną chorobę dwubiegunową, na choroby układu krążenia czy cukrzycę typu 2. Wykazano również, że przewlekły stres oksydacyjny wpływa dodatnio na szybkość skracania telomerów.

Okazuje się jednak, że regularny trening fizyczny jest wstanie modulować aktywność telomerazy, dzięki czemu w komórkach wielu tkanek, telomery w starszym wieku są dłuższe u osób aktywnych fizycznie [9]. Istnieją jednak przesłanki, w badaniach na modelu mysim [5], że w mięśniach sportowców wytrzymałościowych, ze względu na wysoki stres oksydacyjny następuje skracanie telomerów.

Badania na modelu mysim [8] z wykorzystaniem czasowej aktywacji telomerazy - za pomocą technik terapii genowej – wykazały, że myszy z nadekspresją TERT charakteryzują się wydłużeniem czasu przeżycia oraz opóźnieniem występowania chorób związanych ze starzeniem się. Co ciekawe zaobserwowano także opóźnione powstawanie nowotworów u tych myszy.

Kolejną rolę we wpływie wysiłku fizycznego na długowieczność odgrywa rodzina białek Sirtuin.

Sirtuiny [11] – homologi deacetylazy histonów zależnej od formy utlenionej dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+) (Sir2) odpowiadającej za długowieczność m.in. u Drosophila melanogaster, Saccharomyces cerevisiae i Caenorhabditis elegans. U ludzi istnieje siedem homologów Sir2 (Sirt 1-7). Na ścisłe połączenie sirtuin z wysiłkiem fizycznym oraz metabolizmem wskazuje NAD+ zależność. Główną rolę odgrywa białko Sirt-1 odpowiedzialne za aktywację PGC-1, powodując następnie wzrost biogenezy mitochondrialnej, utleniania lipidów oraz aktywację kinazy AMPK [13], hamowanie ekspresji białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B (PTP1B) oraz pobudzenie ekspresji kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K), które są ściśle związane z mechanizmem wrażliwości na insulinę oraz pobierania glukozy w mięśniach szkieletowych.

W ten sposób Sirt-1 przyczynia się do obniżenia oporności na insulinę oraz znacznie zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w starszym wieku. Ponadto badania [12] na modelu mysim dowiodły, że nadeksperesja Sirt-1 zmniejsza poziom cholesterolu we krwi oraz zwiększa tolerancję glukozy – po raz kolejny udowadniając pozytywny wpływ wysiłku na proces starzenia.

Ponadto deacetylaza histonów – Sirt-1 bierze pośrednio udział w poprawie funkcji poznawczych u osób starszych poprzez wpływ na gen Bdnf [21,22] zmniejszając przy tym ryzyko powstawania chorób degeneracyjnych m.in. choroby Alzheimera czy demencji oraz odgrywając rolę ochronną przed udarem mózgu [20]. Natomiast bezpośrednie działanie na wzrost ekspresji genu Bdnf – jak opisano ostatnio - wywierają acetylazy histonów. Działanie chroniące przed skutkami nadmiernej reakcji zapalnej podczas udaru mózgu może jak opisują badania [20] wywierać spadek ekspresji receptora dla TNFα w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, który jest odpowiedzią na wzrost TNFα podczas wysiłku fizycznego.

Ryzyko chorób związanych z wiekiem układu sercowo-naczyniowego również spada w związku z regularnym treningiem tlenowym. Trening wpływa na wzrost syntezy tlenku azotu (NO) aktywując szlak [14,15] prowadzący do relaksacji mięśniówki naczyń krwionośnych, a w rezultacie obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i spadek oporu naczyniowego poprzez obniżenie stężenia Ca2+ w cytozolu i hiperpolaryzację komórki.

Ponadto NO bierze udział w patogenezie miażdżycy [15], wpływając na ekspresję genów m.in. dla białka chemotaktycznego MCP-1, a także zakłóca zdolność cząsteczek adhezyjnych CD11/CD18 do wiązania się ze śródbłonkiem naczyń przyczyniając się w ten sposób do hamowania adhezji leukocytów i obniżenia działania prozapalnego będącego wczesnym etapem rozwoju miażdżycy. Tlenek azotu zapobiega przy tym również apoptozie komórek śródbłonka naczyń, a także hamuje agregację płytek krwi.

Prawdopodobny jest także wpływ wysiłku na działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w kontekście obniżenia ciśnienia tętniczego krwi oraz wzrostu relaksacji naczyń krwionośnych.

Ostatnio opisano [16] protekcyjny wpływ w rozwoju niewydolności serca, a także przeciwnadciśnieniowy enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), który w przeciwieństwie do działania na drodze klasycznej enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) nie powoduje powstania angiotensyny II – powodującej silny skurcz mięśniówki gładkiej naczyń. Produktem ACE2 jest natomiast angiotensyna 1-9 – jeżeli substrat stanowi angiotensyna I oraz angiotensyna 1-7 – jeżeli substratem jest angiotensyna II. Zarówno angiotensyna 1-9 jak i angiotensyna 1-7 wykazują działanie ochronne, w związku z powyższym ACE2 jest uważana za naturalny ACE inhibitor.

Aktywność fizyczna jest także proponowana jako czynnik chroniący przed rozwojem nowotworów. Postulowanych jest kilka mechanizmów [17] mających działanie protekcyjne. Pierwszym postulowanym mechanizmem jest – jak już kilkakrotnie wspomniano – wzrost metylacji DNA u osób aktywnych fizycznie, ponieważ w części nowotworów obserwuje się spadek metylacji genomu.

Zaobserwowano także spadek metylacji ściśle określonych genów supresyjnych jak np. promotor genów APC i RASSF1A dla niezłośliwego nowotworu piersi [18].

Kolejnym czynnikiem protekcyjnym jest spadek ekspresji adaptorowego białka apoptotycznego ASC, a przez to obniżenie poziomu przewlekłej reakcji zapalnej oraz spadek wydzielania cytokin prozapalnych, co chroni komórki przed ich działaniem, które mogłoby promować kancerogenezę.

Ćwiczenia fizyczne są wstanie prawdopodobnie modulować także odpowiedź komórkową organizmu, szczególnie wzrost aktywacji komórek NK, a także wpływać na ekspresję limfocytów T regulatorowych. Za efekt ten według opisywanych badań [23] odpowiadają cytokiny wydzielane przez mięśnie podczas wysiłku (opisywane w poprzedniej części). Przede wszystkim IL-15, która ściśle koreluje z proliferacją i dojrzewaniem komórek NK. W ostatnich badaniach [24] wykazano, że u osób chorujących na czerniaka leczonych IL-15 zaobserwowano znaczący wzrost krążących komórek NK oraz limfocytów Tγδ, a następnie korzyści kliniczne w odniesieniu do przerzutów w płucach.

Ponadto opisywane działanie [19] obniżające poziom przewlekłej reakcji zapalnej łagodzi przebieg chorób autoimmunologicznych, a także reguluje odrzucenie przeszczepu dzięki działaniu supresyjnemu aktywności fizycznej na układ immunologiczny.

 

Podsumowując informacje zawarte w cyklu artykułów „Wysiłek fizyczny a geny” można zauważyć, że umiarkowany wysiłek fizyczny, ze szczególnym wskazaniem na typ wytrzymałościowy, jest wstanie pomóc nam nie tylko w utrzymaniu dobrej kondycji fizycznej, ale także dzięki opisywanemu wpływowi poprzez mechanizmy epigenetyczne na ekspresję genów w całym organizmie możemy opóźnić procesy starzenia oraz ustrzec się zapadalności na choroby związane z wiekiem lub złagodzić przebieg już istniejących, nawet jeśli występuje u nas obciążenie rodzinne. Czynniki środowiskowe, zmiana stylu życia oraz odżywiania powinny być pierwszym szczeblem drabiny prewencyjnej zanim zabierzemy się za leczenie farmakologiczne. Z drugiej jednak strony wyniki badań mogą posłużyć jako cel do stworzenia nowych leków modulujących działanie genów podobnie do wysiłku fizycznego.

 

Łukasz Głowacki

Źródła

1. Denham J, Marques FZ, O'Brien BJ, Charchar FJ. „Exercise: putting action into our epigenome”. Sports Med. 2014 Feb;44(2):189-209. doi:10.1007/s40279-013-0114-1.

 

2. Ntanasis-Stathopoulos J, Tzanninis JG, Philippou A, Koutsilieris M. „Epigenetic regulation on gene expression induced by physical exercise”. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2013 Jun;13(2):133-46.

 

3. Nakajima K, Takeoka M, Mori M, Hashimoto S, Sakurai A, Nose H, Higuchi K, Itano N, Shiohara M, Oh T, Taniguchi S. „Exercise effects on methylation of ASC gene”. Int J Sports Med. 2010 Sep;31(9):671-5. doi: 10.1055/s-0029-1246140.

 

4. Marc Jung, Gerd P Pfeifer. „Aging and DNA methylation”. BMC Biology201513:7 doi:10.1186/s12915-015-0118-4

 

5. Ludlow AT, Witkowski S, Marshall MR, Wang J, Lima LC, Guth LM, Spangenburg EE, Roth SM. „Chronic exercise modifies age-related telomere dynamics in a tissue-specific fashion”. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Sep;67(9):911-26. doi: 10.1093/gerona/gls002.

 

6. Jens C. Schmidt, Thomas R. Cech. „Human telomerase: biogenesis, trafficking, recruitment, and activation”. Genes Dev. 2015 Jun 1; 29(11): 1095–1105. doi:  10.1101/gad.263863.115

 

7. Bär C, Blasco MA. „Telomeres and telomerase as therapeutic targets to prevent and treat age-related diseases”. F1000Res. 2016 Jan 20;5. pii: F1000 Faculty Rev-89. doi: 10.12688/f1000research.7020.1.

 

8. Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, Tejera AM, Ayuso E, Bosch F, Blasco MA. „Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer”. EMBO Mol Med. 2012 Aug;4(8):691-704. doi: 10.1002/emmm.201200245.

 

9. Soares-Miranda L, Imamura F, Siscovick D, Jenny NS, Fitzpatrick AL, Mozaffarian D. „Physical Activity, Physical Fitness, and Leukocyte Telomere Length: The Cardiovascular Health Study „. Med Sci Sports Exerc. 2015 Dec;47(12):2525-34. doi: 10.1249/MSS.0000000000000720.

 

10. Suwa M, Sakuma K. „The potential role of sirtuins regarding the effects of exercise on aging- related diseases”. Curr Aging Sci. 2013 Jul;6(2):178-88.

 

11. Suwa M, Sakuma K. „The potential role of sirtuins regarding the effects of exercise on aging- related diseases”. Curr Aging Sci. 2013 Jul;6(2):178-88.

 

12. Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P, Geny B, Laakso M, Puigserver P, Auwerx J. „Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1alpha”. Cell. 2006 Dec 15;127(6):1109-22.

 

13. Masaru Nagasaki, Yoshiharu Shimomura, Yuzo Sato. „Molecular signaling mechanisms that mediate exercise training effects on insulin sensitivity”. J Phys Fitness Sports Med, 2(1): 117-119 (2013) doi:10.7600/jpfsm.2.117

 

14. Morgado, M., Cairrão, E., Santos-Silva, A.J. et al. „Cyclic nucleotide-dependent relaxation pathways in vascular smooth muscle”.  Cell. Mol. Life Sci. (2012) 69: 247. doi:10.1007/s00018-011-0815-2

 

15. Förstermann U, Sessa WC. „Nitric oxide synthases: regulation and function”. Eur Heart J. 2012 Apr;33(7):829-37, 837a-837d. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.

 

16. Vaibhav B. Patel, Jiu-Chang Zhong, Maria B. Grant, Gavin Y. Oudit. „Role of the ACE2/Angiotensin 1–7 Axis of the Renin–Angiotensin System in Heart Failure”. Circulation Research, 2016, Vol.118(8), p.1313-1326

 

17. Bloch, W., Zopf, E., Zimmer, P. et al. „Role of physical activity in tumor patients and possible underlying mechanisms”. Eur Rev Aging Phys Act (2013) 10: 25. doi:10.1007/s11556-012-0106-4

 

18. Yvonne M. Coyle, Xian-Jin Xie, Cheryl M. Lewis, Dawei Bu, Sara Milchgrub, David M. Euhus. „Role of Physical Activity in Modulating Breast Cancer Risk as Defined by APC and RASSF1A Promoter Hypermethylation in Nonmalignant Breast Tissue”. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev February 1 2007 (16) (2) 192-196; DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0700

 

19. R. Codella, L. Luzi, L. Inverardi, C. Ricordi. „The anti-inflammatory effects of exercise in the syndromic thread of diabetes and autoimmunity”. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015; 19 (19): 3709-3722

 

20. Laura E Middleton, Dale Corbett, Dina Brooks, Michael D Sage, Bradley J Macintosh, William E McIlroy, Sandra E Black. „Physical activity in the prevention of ischemic stroke and improvement of

outcomes: A narrative review”. Neurosci Biobehav Rev 2013 Feb 29;37(2):133-7. Epub 2012 Nov 29.

 

21. Ng F, Wijaya L, Tang BL. „SIRT1 in the brain-connections with aging-associated disorders and lifespan”. Front Cell Neurosci. 2015 Mar 9;9:64. doi:10.3389/fncel.2015.00064.

 

22. Suwa M1, Sakuma K. „The potential role of sirtuins regarding the effects of exercise on aging- related diseases”. Curr Aging Sci. 2013 Jul;6(2):178-88.

 

23. Idorn M, Hojman P. „Exercise-Dependent Regulation of NK Cells in Cancer Protection”. Trends Mol Med. 2016 Jul;22(7):565-77. doi: 10.1016/j.molmed.2016.05.007.

 

24. Conlon KC, Lugli E, Welles HC, Rosenberg SA, Fojo AT, Morris JC, Fleisher TA, Dubois SP, Perera LP, Stewart DM, Goldman CK, Bryant BR, Decker JM, Chen J, Worthy TA, Figg WD Sr, Peer CJ, Sneller MC, Lane HC, Yovandich JL, Creekmore SP, Roederer M, Waldmann TA. „Redistribution, hyperproliferation, activation of natural killer cells and CD8 T cells, and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer”. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):74-82. doi: 10.1200/JCO.2014.57.3329.

KOMENTARZE
news

<Styczeń 2020>

pnwtśrczptsbnd
30
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
29
31
1
2
Newsletter