Wewnątrzkomórkowy ruch mitochondriów jest nieprzypadkowy i ma ogromne znaczenie dla funkcji komórkowych, np. może być precyzyjnie dostrojony, aby spełnić lokalne wymagania energetyczne oraz zapewnić buforowanie wapnia w komórce. Ruch mitochondriów może jednak odbywać się także pomiędzy komórkami, a druga dekada XXI w. przyniosła zaskakujące odkrycie – ludzka krew zawiera duże ilości funkcjonalnych mitochondriów. Postuluje się, że mitochondria wydzielane do plazmy przez w pełni zdrowe komórki mają za zadanie pomóc innym uszkodzonym. Ujawnienie zjawiska międzykomórkowego transferu mitochondriów stwarza realne możliwości wykorzystania tej wiedzy w projektowaniu nowych strategii terapeutycznych.

Zgodnie z hipotezą endosymbiozy, mitochondria są potomkami dawnych organizmów prokariotycznych, podobnych do współcześnie występujących α-proteobakterii. Zakłada się, że te endosymbionty stopniowo traciły autonomię w miarę integracji z komórkami gospodarza, a następnie ewoluowały w znane nam organelle, ustanawiając tym samym ścisłą symbiozę. W ciągu miliardów lat ewolucji genom mitochondrialny uległ znacznej redukcji, a większość genów przeniosła się do jądra komórkowego. Mitochondria zachowały kilkanaście genów kodujących białka łańcucha oddechowego, komplet tRNA oraz dwa rybosomalne RNA. W komórkach ssaków mitochondrialne koliste dwuniciowe DNA (mtDNA) ma bardzo małe rozmiary, przez co biogeneza mitochondriów wymaga również ekspresji genów jądrowych. W związku z powyższym oba genomy (jądrowy i mitochondriami) muszą ze sobą współpracować w celu utrzymania homeostazy komórki. Pomimo że wykazano dwukierunkowe ścieżki sygnalizacji jądrowo-mitochondrialnej, precyzyjny model takiej regulacji nie został do tej pory opracowany. Wykazano natomiast, że transfer nienaruszonych mitochondriów, a nie tylko samego mtDNA, poprawia funkcje tych organelli w komórkach biorcy. Na podstawie tych ustaleń postulowane są korzyści terapeutyczne wynikające z bezpośredniego przeszczepiania całych mitochondriów w miejsce zmian chorobowych. Mimo że jesteśmy coraz bardziej świadomi znaczenia dynamiki sieci mitochondrialnej dla funkcjonowania komórek oraz transferowych możliwości tych struktur, niejasne mechanizmy regulujące te procesy i nieokreślona skuteczność potencjalnych terapii opartych o transfer mitochondriów ograniczają możliwość ich szerokiego wykorzystania w medycynie.

W drugiej dekadzie XXI w. zespół Alaina R. Thierry'ego z Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) zrewolucjonizował wiedzę na temat tych organelli, ujawniając, że w ludzkiej krwi występują funkcjonalne (przynajmniej częściowo) zewnątrzkomórkowe mitochondria. Wykazano, że osocze zdrowych ludzi zawiera do 50 tys. razy więcej mitochondrialnego niż jądrowego DNA. Aby było to możliwe, mtDNA musi być chronione przez strukturę o wystarczającej stabilności. By ją zidentyfikować, zbadano osocze ok. 100 osób. Przy okazji wykazano, że w każdym mililitrze plazmy krwi może swobodnie dryfować od 200 tys. do nawet 3,7 mln zupełnie sprawnych i w pełni funkcjonalnych mitochondriów o rozmiarach ok. 50-400 nm enkapsulowanych w egzosomach. Kolejne badania z wykorzystaniem mikroskopii elektronowej potwierdziły obecność mitochondriów w osoczu krwi dorosłego człowieka. Mitochondria pozostawały wykrywalne nawet po inaktywacji termicznej w 56°C. Badania ujawniły również, że oczyszczone mitochondria z surowic zwierzęcych wykazują ekspresję kilku genów, które przyczyniają się do aktywacji ludzkich limfocytów T i B. Mitochondria ludzkiego osocza stymulowały proliferację ważnych elementów odpowiedzi przeciwnowotworowej, zwiększały odsetek aktywowanych komórek CD4+ T i CD8+ T oraz zmniejszały produkcję cytokin zapalnych. Wyniki te sugerują, że istnienie krążących we krwi mitochondriów może funkcjonować jako nowy, ważny mediator komunikacji komórka-komórka.

Zakłada się, że krążące swobodnie mitochondria mogą przenikać przez błony komórkowe i inne warstwy barierowe, przypuszczalnie przyczyniając się do regeneracji starych lub uszkodzonych tkanek poprzez reprogramowanie na poziomie komórkowym, a także korzystny wpływ na przewlekłe procesy zapalne. Uznaje się, że jest to rozszerzenie wewnątrzkomórkowego ruchu mitochondrialnego lub komunikacji międzykomórkowej, co pozwala na zwiększenie zawartość mtDNA w komórce biorcy – mitochondria posiadają własne mechanizmy replikacji, transkrypcji i translacji mtDNA. Dodatkowo taki transfer mitochondriów przywraca komórce biorcy prawidłowe funkcje oddechowe i zwiększa jej przeżywalność. Zjawisko międzykomórkowego transferu mitochondriów zaobserwowano w warunkach in vitro, in vivo, warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych, a także wśród różnych komórek (w tym nowotworowych). Badania z wykorzystaniem zwierzęcych modeli doświadczalnych wykazały, że starzenie się ssaków ma ścisły związek z funkcją mitochondriów – upośledzenie aktywności tych struktur przyczynia się do przeobrażenia komórek nowotworowych w bardziej agresywne i dające przerzuty, a mutacje mtDNA są przyczyną ciężkich i nieuleczalnych chorób metabolicznych.

Kolejnym ważnym odkryciem (Dache i wsp., 2020) była zdolność pozakomórkowych mitochondriów do oddychania w ludzkiej krwi. Autorzy tej pracy wykazali aktywność kompleksu IV łańcucha oddechowego (in vitro) i była ona nieco wyższa niż poziomy stwierdzone w mitochondriach wyizolowanych z płytek krwi, przy czym nie określono jednoznacznie, czy mitochondrialny system transportu elektronów był w pełni funkcjonalny w zastosowanym modelu doświadczenia (tj. szybkość oddychania nie różniła się znacząco od 0 oraz nie wykazano jednoznacznej odpowiedzi na ADP). Nie można zatem wykluczyć, że mitochondria krążące w ludzkiej krwi zachowują jedynie część funkcji systemu transportu elektronów. Autorzy sugerują zatem, że należałoby wnikliwie zweryfikować założenie, zgodnie z którym pozakomórkowe mitochondria są kompetentne oddechowo i w pełni funkcjonalne (tj. zdolne do fosforylacji oksydacyjnej). Na weryfikację tych wyników nie trzeba było długo czekać – już w 2021 r. Stier i wsp. wykazali (in vivo), że mitochondria obecne w ludzkiej krwi są kompetentne w zakresie oddychania, co daje podstawę do dalszych spekulacji na temat ich funkcji biologicznych. Niezależnie od tego, jakie będą ostateczne ustalenia, wiadomo, że pozakomórkowe mitochondria obecne w ludzkiej krwi pełnią ważne funkcje fizjologiczne, które w dalszym ciągu wymagają wyjaśnienia.