W skład Cannabis sativa, jak wspomniano, poza kannabinoidami odpowiedzialnymi za działanie psychoaktywne (głównie 9-tetrahydrocannabinol - THC) występują także związki nie wykazujące działania psychoaktywnego jak kannabidiol, który wielu lat jest przedmiotem badań dotyczących działania na organizm i zastosowania w medycynie. Kannabidiol wykazuje m.in. działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, immunomodulujące, neuroochronne oraz przeciwdepresyjne. Wywiera działanie promujące apoptozę oraz zwiększa wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), jak również wpływa pozytywnie na ekspresję cząsteczki adhezji komórkowej 1 (ICAM-1), a także inhibitora metaloproteinazy macierzy 1 (TIMP1) i zmniejsza ekspresję inhibitora wiązania DNA 1 (ID-1) – dzięki temu prawdopodobnie wpływa na obniżenie powstawania przerzutów poprzez zmniejszenie inwazyjności komórek nowotworowych. Kannabidiol w połączeniu z THC łagodzi także objawy psychotyczne THC.

Zgodnie z wynikami badań kannabidiol prawdopodobnie słabo wiąże się z receptorami kannabinoidowymi 1 i 2 (CB1 i CB2), poprzez które oddziałuje THC. CB1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G i występuje w neuronach ośrodkowego układu nerwowego oraz w mniejszym stopniu w płucach, wątrobie i nerkach. Natomiast CB2 jest obserwowany głównie w komórkach układu immunologicznego oraz krwiotwórczych.

Obecnie jest prowadzonych kilka badań klinicznych z użyciem kannabidiolu m.in. w leczeniu schizofreni (faza 2.), choroby Huntingtona (faza 2.) oraz stwardnienia rozsianego (faza 3.). Natomiast Epidolex (lek w zawierający głównie kannabidiol) jest w fazie 3. badań klinicznych w leczeniu zespołu Draveta (ciężka miokloniczna padaczka ujawniająca się u niemowląt).

Jak wykazały badania, kannabidiol jest dobrze tolerowany przez organizm w porównaniu z innymi kannabinoidami, a także nie wpływa na czynność serca, ciśnienie krwi, temperaturę ciała, a także jak wspomniano - nie wykazuje aktywności psychomotorycznych oraz psychologicznych.

Istnieje kilka mechanizmów, które są prawdopodobnie związane z wpływem kannabidiolu na OUN. Wśród nich na pierwszym miejscu należy wymienić receptory kannabinoidowe CB1, CB2 oraz ich endogennych agonistów – anandamis (AEA), 2-arachidonoglicerol (2-AG). Receptory kannabinoidowe są sprzężone z białkiem G i odpowiadają za zwiększenie napływu jonów potasu do komórki, powodując w ten sposób hiperpolaryzację komórki.

Z jednej strony badania in vitro ukazują słabe powinowactwo kannabidiolu do receptorów CB1 oraz CB2. Jednakże z drugiej strony w badaniach in vivo zaobserwowano, że kannabidiol może oddziaływać z receptorem jako antagonista lub wpływać pośrednio poprzez hamowanie metabolizmu lub wychwytu anandamidu, czego skutkiem jest zwiększenie stężenia tej substancji i zwiększone pobudzenie receptorów kannabinoidowych. W tym przypadku prawdopodobnie kannabidiol poprzez inhibicję hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH), wpływa na obniżenie degradacji anadamidu.

Obserwowano także zmniejszoną aktywację mikrogleju indukowaną α-amyloidem po zastosowaniu kannabidiolu in vitro przy użyciu modelu podobnego do zmian zachodzących w chorobie Alzheimera.

W modelu uszkodzenia mózgu spowodowanego niedotlenieniem u noworodków obserwowano ochronną rolę kannabidiolu poprzez zmniejszenie wzrostu zapalenia i stresu oksydacyjnego.

Receptorem, poprzez który kannabidiol wywiera prawdopodobnie efekt neuroprotekcyjny jest 5HT1A stanowiący jeden z podtypów receptorów serotoninowych sprzężonych z białkiem G. 5HT1A jest obecny w błonie presynaptycznej jako autoreceptor oraz w niektórych strukturach mózgu w błonie postsynaptycznej. Efekt terapeutyczny działania leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych oraz przeciwpsychotycznych jest wywierany m.in. poprzez receptor 5HT1A.

Kannabidiol także prawdopodobnie oddziałuje przeciwlękowo poprzez receptor 5HT1A – po podaniu kannabidiolu w badaniach obserwowano efekt przeciwdepresyjny podobny do obserwowanego podczas aktywacji 5HT1A. Dodatkowo wydają się to potwierdzać badania z zastosowaniem antagonisty receptora 5TH1A, przed podaniem kannabidiolu – obserwowano zniesienie efektu ochronnego kannabidiolu na uszkodzenie tkanki mózgowej spowodowane niedrożnością tętnicy mózgowej.

Działanie neuroprotekcyjne kannabidiol wywiera także dzięki swoim antyoksydacyjnym właściwościom m.in. w modelu choroby Alzheimera oraz stwardnienia rozsianego – wpływa na redukcję akumulacji ROS, peroksydację lipidów, obniżenie poziomu kaspazy 3 czy fragmentację DNA stymulowaną α-amyloidem. Co ciekawe w odniesieniu do komórek glejaka zaobserwowano działanie charakteryzujące się zwiększoną produkcją ROS oraz oddziaływaniem antyproliferacyjnym. Wydaje się, że wywierany efekt prooksydacyjny lub antyoksydacyjny w stosunku do komórek nowotworowych i nienowotworowych zależy od sytuacji biochemicznej oraz potencjału redoks komórki.

Poza bezpośrednim działaniem kannabidiol wpływa na wzrost ekspresji genów kodujących elementy systemu antyoksydacyjnego jak np. dysmutazę nadtlenkową (SOD) – zwiększając ekspresję w istocie czarnej w modelu choroby Parkinsona oraz w jądrze ogoniastym skorupy szczurów stanowiących model choroby Huntingtona.

Obserwacje na modelu zwierzęcym wykazały także, że w działaniu kannabidiolu w chorobie Alzheimera polegającym na zwiększeniu przeżycia neuronów - obniżenie apoptozy oraz poziomu białka amyloidu – pośredniczy aktywacja receptorów PPARγ poprzez m.in. interakcję z czynnikiem transkrypcyjnym Nrf-2.

Efekt leczniczy kannabidiol wywiera także poprzez wpływ na układ immunologiczny - modulowanie wydzielania cytokin prozapalnych oraz dodatni wpływ na ekspresję neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF).

W przypadku modelu encefalopatii wątrobowej kannabidiol wpływa na poprawę aktywności ruchowej i funkcje poznawcze poprzez wzrost poziomu BDNF oraz obniżenie ekspresji typu 1 receptora TNFα. Podobne wyniki uzyskano w przypadku modelu mózgowej malarii – kannabidiol działał przeciwzapalnie oraz podnosił poziom ekspresji BDNF w hipokampie.

Natomiast w przypadku badań z wykorzystaniem modelu mysiego stwardnienia rozsianego obserwowano regulację szlaku STAT1/STAT3 oraz proliferacji limfocytów Th17, co skutkowało obniżoną aktywacją komórek mikrogleju.

Kannabidiol może także oddziaływać antyoksydacyjnie poprzez hamowanie fosforylacji białka p38, które bierze udział w produkcji mediatorów prozapalnych.

Ingerencja w sygnalizację adenozyny jest kolejnym postulowanym mechanizmem oddziaływania kannabidiolu m.in. na układ nerwowy. Poprzez hamowanie wychwytu adenozyny, kannabidiol zwiększa aktywność szlaku i wpływa w ten sposób pozytywnie na działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne oraz neuroprotekcyjne. Badania z zastosowaniem antagonistów receptorów adenozynowych A2A oraz A1 powodują zniesienie działania kannabidiolu.

Podsumowując, substancje zawarte w konopiach indyjskich wykazują wyraźne oddziaływanie na ośrodkowy układ nerwowy, które może być wykorzystane w leczeniu wielu jednostek chorobowych wśród których można wymienić m.in. padaczkę, stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona, Huntingtona, a także chorobę Alzheimera. Kannabidiol jest niezwykle ciekawą substancją, która wykazuje szerokie działanie na organizm człowieka i ma szansę w przyszłości stać się ważnym punktem odniesienia do produkcji leków nowej generacji. Należy podkreślić, że w tym przypadku efekt terapeutyczny nie jest związany z działaniem psychoaktywnym substancji, jak wygląda to w przypadku THC. Niestety brak jest dokładnych badań ukazujących mechanizmy działania i możemy jedynie ich domniemywać poprzez badania na modelach zwierzęcych oraz hodowlach komórkowych. W związku z tym niecierpliwie czekamy na kolejne doniesienia naukowe, które mogą nas przybliżyć do tego odkrycia.