Jak to się zaczęło...

Pierwotnym odkryciem [1] był wpływ nadekspresji w mięśniach transgenicznych myszy koaktywatora 1α receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów gamma (PGC1α) – zaobserwowano wzrost ekspresji mRNA dla białka rozprzęgającego (UCP1) – termogeniny, w podskórnej tkance tłuszczowej. Jest to ciekawe odkrycie, ponieważ termogenina jest białkiem charakterystycznym dla brunatnej tkanki tłuszczowej i odpowiada za rozprzęganie łańcucha oddechowego w mitochondriach. Efektem końcowym działania termogeniny jest produkcja ciepła.

Jak wykazały kolejne badania z użyciem ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) – FNDC5 jest jednym z wielu celów działania PGC1α.

Następnie zbadano wpływ FNDC5 na białe komórki tłuszczowe. W doświadczeniu polegającym na podawaniu 20nM FNDC5 do hodowli adipocytów zaobserwowano także wzrost ekspresji termogeniny.

W kolejnych badaniach [1] przy użyciu przeciwciał przeciwko endogennemu FNDC5 sprawdzono, czy białko to jest wydzielane do medium hodowlanego – jak się okazało, uwidoczniono znaczne ilości białka, które jednak miało większą masę (32kDa) niż FNDC5 wykrywany w komórce (20kDa). W skład FNDC5 wchodzi peptyd sygnałowy, domena dla fibronektyny III oraz C-końcowa hydrofobowa domena. W ten sposób okazało się, że część FNDC5 prawdopodobnie jest wydzielana i ulega dalszym modyfikacjom (glikozylacji). Następnie analizy wykazały wydzielane białko o długości 112 aminokwasów, które do tej pory nie zostało opisane – nazwano je Iryzyną.

Niestety jak do tej pory nie udało się zidentyfikować receptora dla odkrytego białka, co znacznie ułatwiłoby badania, jednoznacznie uwidaczniające jego wpływ na organizm. Przypuszcza się, że Iryzyna oddziałuje z receptorem na powierzchni błony komórkowej – ze względu na krótki czas działania (20min). Natomiast w innych badaniach zaobserwowano tworzenie się dimerów Iryzyny, a także wysunięto przypuszczenia, że region 55-58, pętla 106-108 oraz N-koniec Iryzyny mogą być odpowiedzialne za oddziaływanie z receptorem.

Wpływ Iryzyny na metabolizm

W dalszych badaniach [2,3,5,7] zaobserwowano obecność Iryzyny w osoczu krwi, której stężenie wzrastało po ciężkim oporowym treningu. Możliwy jest w tym przypadku związek z uszkodzeniem włókien mięśniowych podczas tego typu treningu, na co wydaje się wskazywać także dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem Iryzyny a markerami uszkodzenia mięśni. Zauważono również, że spadek dostępności energii wyrażony obniżoną dostępnością ATP dodatnio korelował ze wzrostem stężenia Iryzyny. Wyższe stężenia białka widoczne były u młodych osób w odpowiedzi na wysiłek fizyczny, zjawisko takie może być tłumaczone większą masą mięśniowa u tych osób – przekłada się to na większą zdolność uwalniania Iryzyny. Niestety wyniki nie zawsze były jednogłośne – w niektórych badaniach nie obserwowano zależności pomiędzy wzrostem stężenia Iryzyny a wysiłkiem.

Poza tym w badaniach na modelu zwierzęcym potwierdzono dodatnią korelację pomiędzy stężeniem Iryzyny a wzrostem ekspresji termogeniny pozwalając na wysunięcie hipotezy o wpływie Iryzyny na brązowienie tkanki tłuszczowej – zamianę tkanki tłuszczowej białej na brunatną/beżową. Niestety wykonane badania na ludziach [4,7] nie były już tak oczywiste – wpływ na zamianę tkanki tłuszczowej białej w brunatną/beżową zaobserwowano jedynie w adipocytach pobranych z okolicy szyi, jednocześnie nie obserwując takiego działania w tkance tłuszczowej podskórnej oraz trzewnej. Wydaje się, że Iryzyna wpływa na tkankę tłuszczową białą zawierającą określoną subpopulację adipocytów stanowiącą niewielki odsetek całkowitej ilości adipocytów.

Co ciekawe, jak wykazały obserwacje [3,4] – osoby z zespołem metabolicznym charakteryzowały się wyższym stężeniem Iryzyny w osoczu. U osób otyłych , po redukcji masy ciała obniżał się także poziom Iryzyny w surowicy. W dalszych badaniach uwidoczniono wydzielanie Iryzyny przez tkankę tłuszczową – jest adipomiokiną. Niestety korelacja Iryzyny z BMI także pozostaje nie do końca wyjaśniona ze względu na sprzeczne wyniki, w których wykazano zarówno ujemną korelację, jak i dodatnią oraz brak zależności. W tym wypadku możliwy jest mechanizm oporności na Iryzynę u niektórych osób – podobnie jak ma to miejsce w przypadku insuliny.

Obserwacje wykazały również wzrost zużycia tlenu, a także większy wydatek energetyczny, co wpływało na zmniejszenie masy ciała, poprawę tolerancji glukozy, a także spadek insulinooporności - wykazany poprzez zmniejszenie stężenia insuliny na czczo. Poza tym w badaniach widoczny był wpływ Iryzyny na regenerację komórek β trzustki. Zatem uzyskane wyniki wskazują na możliwą przydatność Iryzyny w nowych strategiach leczenia cukrzycy [5,7].

Interesujący jest również zaobserwowany związek z Zespołem Policystycznych Jajników (PCOS) oraz rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej w organizmie [13].

Ponadto obecnie badany jest również związek pomiędzy stężeniem Iryzyny a wzrostem termogenezy [14]. U osób wystawionych na działanie niskich temperatur. Jednakże podobnie jak w poprzednich przypadkach, wymagane są dalsze badania w celu potwierdzenia postawionej hipotezy. Niemniej jednak taki mechanizm jest możliwy, ponieważ uwidoczniono w części przypadków wzrost poziomu Iryzyny w grupie badanej.

Iryzyna w mózgu

Poza wykazanym wydzielaniem opisywanego białka przez mięśnie oraz tkankę tłuszczową, uwidoczniono także Iryzynę w mózgu [6,7]. Badania wskazują na aktywację FNDC5 w neuronach, w odpowiedzi na ćwiczenia fizyczne, a także pozytywny wpływ na poziom BDNF o podobnej lokalizacji z FNDC5.

BDNF jest neurotrofiną, która bierze udział w dojrzewaniu, przechowywaniu informacji oraz plastyczności mózgu. Ponadto BDNF wpływa na regulację uwalniania neuroprzekaźników m.in. dopaminy i serotoniny. Opisywana neurotrofina jest produkowana zarówno w mózgu (m.in. nakrywce śródmózgowia oraz hipokampie), jak i narządach obwodowych (tutaj zaliczyć możemy: mięśnie szkieletowe, wątrobę i tkankę tłuszczową). Opisywano już protekcyjny wpływ wysiłku fizycznego m.in. na chorobę Parkinsona czy Alzheimera i zaburzenia funkcji poznawczych, dlatego opisywane oddziaływanie Iryzyny oraz jej obecność w mózgu pozwala na wysunięcie hipotezy o jej odpowiedzialności za ochronny wpływ ćwiczeń.

Iryzyna lekiem na osteoporozę?

Przeprowadzone ostatnio badania [8] wskazały, że kość stanowi kolejną płaszczyznę działania opisywanego białka – jest bezpośrednim narządem docelowym dla Iryzyny, bez udziału innych tkanek. Badania na hodowli komórkowej osteoblastów uwidoczniły dodatnią korelację pomiędzy wzrostem ekspresji czynnika Runx2 odpowiedzialnego za ekspresję genów charakterystycznych dla kości, takich jak Osx, Col1a1, osteokalcyny. Wyniki te dodatkowo potwierdza obserwacja, że zmniejszone stężenie Iryzyny w osoczu koreluje ze wzrostem złamań osteoporotycznych.

Działanie pobudzające proliferację oraz różnicowanie osteoblastów wynika z aktywacji fosforylacji p38/ERK poprzez ścieżki sygnałowe kinazy MAP. Wydaje się także, że poprzez podobne oddziaływanie Iryzyna stymuluje brązowienie adipocytów.

Poza tym badacze donoszą, że Iryzyna jest także produkowane w kościach, gdzie może wywierać oddziaływanie autokrynne na tkankę kostną.

Wysiłek fizyczny wpływa protekcyjnie na tkankę kostną, jednakże odnosi się to raczej do wysiłku oporowego niż wytrzymałościowego – podobne wnioski zostały wyciągnięte w stosunku do wzrostu stężenia Iryzyny w osoczu, co wydaje się potwierdzać jej ochronny wpływ na kości.

Iryzyna vs wątroba

Zaobserwowano, że Iryzyna wpływa także na gospodarkę lipidową w wątrobie [9] m.in. poprzez hamowanie syntezy cholesterolu. Działanie to odbywa się na drodze hamowania sygnalizacji SREBP2 poprzez szlak zależny od kinaz aktywowanych 5’-AMP (AMPK). Genami docelowymi SREBP2 są m.in. HMGCS2 oraz HMGCR, które kodują enzymy – odpowiednio syntazę oraz reduktazę HMG-CoA – odpowiedzialne za syntezę cholesterolu w komórce. Wykazano ponadto wpływ Iryzyny na obniżenie poziomu triglicerydów [10]. Jednak w innych badaniach [9] nie potwierdzono tych obserwacji. Po raz kolejny uwidoczniono oddziaływanie poprzez kinazy AMPK, co koreluje z badaniami dotyczącymi wpływu Iryzyny na inne tkanki.

Układ sercowo-naczyniowy

Po uzyskaniu licznych, ciekawych wyników badań dotyczących m.in. wpływu na metabolizm, postanowiono sprawdzić, jak sprawa wygląda w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego?

Uzyskane wyniki [11] wskazywały na ujemną korelację pomiędzy poziomem Iryzyny w osoczu, a zapadalnością na chorobę wieńcową. Poza tym, zaobserwowano [12], że zastosowanie Iryzyny wpływało na zmniejszenie dysfunkcji śródbłonka naczyń oraz zmniejszało apoptozę śródbłonka poprzez obniżenie ekspresji białka proapoptotycznego Bax oraz kaspazy-3 biorących udział w indukcji apoptozy, a także wzrostu ekspresji białka antyapoptotycznego Bcl-2. Iryzyna zmniejsza również odpowiedź zapalną naczyń wpływając na obniżenie napływu makrofagów i limfocytów T.

Od wielu lat wiadomo, że wysiłek fizyczny odgrywa korzystne działanie na organizm wpływając m.in. protekcyjnie na rozwój wielu chorób, takich jak: choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca czy nawet osteoporoza. Niestety brakowało „cegiełki” łączącej w całość oddziaływanie mięśni z innymi tkankami. Niedawno odkryta Iryzyna, opisywana w tym artykule wydaje się stanowić brakujący element układanki. Niestety wyniki badań są niejednokrotnie sprzeczne i różnią się nie tylko pomiędzy modelem zwierzęcym a badaniami klinicznymi, ale także pomiędzy badaniami na ludziach. Klucz w tej kwestii mogą stanowić różnice w protokołach badawczych, wykorzystanie różnych metod wykrywania Iryzyny, a także różnice w stężeniu wydzielanego białka pomiędzy populacjami.

W związku z powyższym, wymagane są dalsze badania w celu określenia dokładnego mechanizmu działania. Dużo wniosłoby tutaj odkrycie receptora, poprzez który oddziałuje wspomniane białko, pozwalając na dokładniejsze badanie oddziaływań w komórce oraz projektowanie nowych leków, których punkty uchwytu byłyby związane ze szlakiem oddziaływania Iryzyny. Reasumując – będziemy z wypiekami na twarzy czekać na kolejne doniesienia naukowe związane z tematem opisywanego białka.