Czym jest immunoterapia nowotworów?
Immunoterapia nowotworów to wykorzystanie układu odpornościowego do zwalczania chorób nowotworowych. Mogą to być strategie związane z wykorzystaniem naszego własnego układu odpornościowego albo różnych jego elementów generowanych poza organizmem, jak chociażby przeciwciała monoklonalne. Niektórzy sądzą, że nasz układ odpornościowy posiada naturalną zdolność zwalczania większości nowotworów i w wielu przypadkach, kiedy powstają, zwalcza je. Natomiast w pewnych sytuacjach mimo wszystko dochodzi do powstania nowotworu. Układ odpornościowy nie zadziała, zostaje zagłuszony przez nowotwór i dochodzi do powstania choroby nowotworowej. Immunoterapia wywodzi się z opisywanych od wielu wieków przypadków, gdzie wskutek infekcji, szczepieni czy podania bakterii, dochodziło do spontanicznych remisji nowotworu. To dawało wiarę w immunoterapię. Wyróżniamy immunoterapię czynną i bierną. Bierna nie wymaga zaangażowania naszego układu odpornościowego. Podajemy cząsteczki białkowe skierowane przeciwko różnym elementom obecnym na komórkach nowotworowych, które mają je niszczyć. Coraz częściej w ostatnich latach mamy do czynienia z cząsteczkami dwuspecyficznymi, które z jednej strony łapią komórkę układu odpornościowego pacjenta, z drugiej nowotwór i każą tej pierwszej go niszczyć. Z kolei w terapii czynnej od lat próbowano stosować np. szczepionki przeciwnowotworowe. Najczęściej była to próba zastosowania szczepionek terapeutycznych. Pacjent miał już nowotwór, a układ odpornościowy chorego starano się pobudzić tak, by go niszczył. Najczęściej były to szczepionki oparte na komórkach nowotworowych albo ich elementach. Te terapie stosowano ze zróżnicowaną skutecznością.
W strategii szczepień wyróżnić należy szczepionki profilaktyczne, które na razie mają największą skuteczność, np. szczepienie na brodawczaka HPV. Inna możliwość, której zasadność udowodniono w ostatnich latach, opiera się na genetycznej modyfikacji komórek układu odpornościowego pacjenta. Pobiera się limfocyty od chorych mających chorobę nowotworową, często odporną na chemioterapię, wprowadza się do nich poza organizmem i za pomocą wektora wirusowego gen kodujący sztuczny receptor przeciwko komórkom nowotworowym. Następnie tak zmodyfikowane limfocyty namnaża się i podaje choremu, od którego je pobrano. Po zaatakowaniu komórki białaczkowej, limfocyty CAR-T aktywują się, mnożą i zabijają komórki nowotworowe. Mogą się dzielić nawet 10 tysięcy razy i przebywać w organizmie wiele miesięcy, likwidując chorobę nowotworową. W wielu przypadkach jest to strategia bardzo skuteczna, szczególnie w zakresie uzyskiwania całkowitych remisji u chorych z oporną na chemioterapię chorobą, na przykład w ostrej białaczce limfoblastycznej B-komórkowej. Mówimy o 90% często wieloletnich lub całkowitych remisji. Ta strategia rozwija się szeroko i wzbudza duże emocje na całym świecie. Zastosowano ją już u tysięcy pacjentów. W ten sposób próbuje się modyfikować genetycznie także inne komórki niż limfocyty T, na przykład komórki NK. Docelowo chodzi o wytworzenie takiego produktu, którego nie trzeba byłoby indywidualizować do potrzeb danego chorego. Można byłoby wyprodukować go na przykład ze zbankowanej krwi pępowinowej. I taki produkt czekałby na półce do podania pacjentowi.
Pewnego rodzaju ożywienie panuje też w dziedzinie szczepionek przeciwnowotworowych związanych z zastosowaniem komórek dendrytycznych, które pokazują limfocytom, co mają neutralizować. Toczy się teraz szereg prób klinicznych w różnych zastosowaniach. Bardzo dużym przełomem, szczególnie w koncepcji immunoterapii nowotworów, były odkrycia ubiegłorocznych noblistów, dotyczące białek immunologicznego punktu kontrolnego (Immune Checkpoint Proteins), przeciwko którym powstały leki – Immune Checkpoint Inhibitors. Innymi słowy, nasz układ odpornościowy może być hamowany i traci swoje naturalne zdolności zwalczania komórek nowotworowych, zarówno na etapie dojrzewania limfocytów, jak i później – na etapie odpowiedzi przeciwko komórkom nowotworowym. W związku z tym wynaleziono leki, które zdejmują hamulce z układu odpornościowego, pozwalając mu aktywować się i zwalczać nowotwór.
Jakie nowotwory leczy immunoterapia?
Bardzo wiele. Mamy różne sposoby immunoterapii i różne nowotwory. Jeśli chodzi o limfocyty CAR-T, jest to ostra białaczka limfatyczna B-komórkowa i chłoniaki B-komórkowe. Natomiast w przypadku inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, dobrze odpowiadają na taką terapię czerniak i niedrobnokomórkowy rak płuca.
Czy terapie, o których Pan mówi, są już stosowane w Polsce?
W Polsce żaden pacjent nie był jeszcze leczony limfocytami CAR-T. Natomiast szereg pacjentów wysyłanych jest za granicę – do Europy Zachodniej, USA lub Chin. My pierwszego pacjenta wysłaliśmy na leczenie do Niemiec. Natomiast pracujemy intensywnie nad tym, by i w Polsce można było takie terapie prowadzić. Trzeba przyznać, że obecnie większość terapii jest w rękach gigantycznych koncernów farmaceutycznych. Głównie to Gilead i Novartis. Koncerny posiadają produkty zarejestrowane w Unii Europejskiej przez European Medicines Agency. Liczymy na to, że w ciągu najbliższego roku będą one stosowane także w Polsce. Nasz ośrodek jest w trakcie uzyskiwania akredytacji do stosowania produktów Novartisu jako jeden z trzech w Polsce. Wadą jest cena tych produktów. Na samym starcie w USA były to kwoty rzędu 500 tys. USD. Obecnie te ceny są nieco niższe. Pozostają tu jeszcze nierozwiązane kwestie refundacji, odpłatności za terapię. Dlatego poza strategiami komercyjnymi jesteśmy zobowiązani do rozwijania własnych produktów. I w tę stronę idziemy też akademicko. Nasza uczelnia podjęła się inicjatywy rozwoju ośrodka wytwarzającego limfocyty CAR-T i w tym kierunku zmierzamy, by móc pacjentów u nas leczyć i tworzyć nowe, własne produkty, które mogłyby być komercjalizowane. Istnieje też szereg innych działań, żeby w Polsce zdobyć technologię wytwarzania limfocytów CAR-T, a w następnym etapie wytwarzać własne limfocyty CAR-T już z własnością intelektualną, za znacznie niższą cenę.
Kiedy możemy spodziewać się, że wypracowane przez Państwa rozwiązania będzie można stosować w naszym systemie zdrowotnym?
Będąc optymistą, można mówić o perspektywie pięciu lat. W ciągu dwóch lat, przy obecnych staraniach, będzie możliwe wytworzenie własnych limfocytów CAR-T, opartych na już dostępnych technologiach. Byłaby to niejako praca odtwórcza, ale jakże krytyczna, żeby móc później stworzyć coś twórczego.
Co, poza wysokimi kosztami w przypadku korzystania z rozwiązań dużych koncernów, jest w Polsce blokerem do stosowania tego typu terapii?
Przede wszystkim brak refundacji. Polska nie została także objęta próbami klinicznymi. Zostały one rozchwycone przez kraje zachodnie, w związku z czym nie zyskaliśmy doświadczenia. Polska też nie znajdowała się na liście krajów priorytetowych do wprowadzenia terapii, gdyż refundacja tych produktów jest u nas znacznie mniej prawdopodobna niż w krajach zachodnich. Inną przeszkodą w tworzeniu swoich własnych komórek jest po prostu brak zaplecza. Zastosowanie takich komórek w próbie klinicznej w Polsce wymaga lokalnego wytworzenia limfocytów CAR-T, które muszą być tworzone w laboratoriach, spełniających bardzo precyzyjne obostrzenia co do jakości produktu, ale i sterylności i bezpieczeństwa środowiska. W przypadku modyfikacji komórek za pomocą wektorów wirusowych są one zupełnie inne niż w przypadku innych terapii komórkowych. Na razie w Polsce nie ma ani jednego laboratorium, które spełniałoby takie wymogi.
Czy takie modyfikacje genetyczne są bezpieczne dla pacjentów? Czy może ich wykorzystanie rodzi większe ryzyko niż korzystanie z innych terapii?
Mówimy w tym momencie o stosowaniu takiej alternatywy u chorych, którzy nie mają żadnej innej opcji leczniczej. W związku z tym samo bezpieczeństwo wirusów jako takich nie odgrywa tutaj dużej roli. Są to strategie bezpieczne. Przez wiele lat obawiano się mutagenezy insercyjnej. Myślano, że wskutek terapii wirusowej dojdzie do powstawania innych nowotworów. Otóż tak się nie dzieje. Są to wirusy, które nie mają zdolności podziałów, nie mogą się namnażać w pacjencie. Bez pomocy biotechnologa nic w tym zakresie nie są w stanie zrobić. Z drugiej strony trzeba jednak pamiętać, że żadna skuteczna terapia nie jest w pełni bezpieczna. Często jest obciążona bardzo ciężkimi działaniami niepożądanymi, włącznie z hospitalizacją na oddziale intensywnej terapii, co dotyka nawet 20% pacjentów.
Zakładając, że mamy już w Polsce własną technologię wytwarzania limfocytów, które można pacjentowi przeszczepić, jaki jest klucz doboru kandydatów, którzy jako pierwsi zostaną poddani takiej terapii?
To prawdopodobnie będą pacjenci, którzy desperacko szukają ratunku. Dziś ludzie są bardzo świadomi, przerażeni swoją sytuacją. To często osoby młode, z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową, którym w pewnym momencie mówi się, że prawdopodobieństwo przeżycia roku wynosi mniej niż 10%. Oni są w stanie podjąć wszelkie działania, żeby tylko się ratować. Stąd wyjazdy za granicę, szukanie środków na nowe terapie. Stąd też niestety poszukiwanie metod alternatywnych, oddawanie się w ręce szamanom. Większość z tych ludzi nie godzi się bowiem ze swoim rokowaniem. Pacjenci oczekują od nas, że będziemy rozwijać tego typu terapie, skoro wiadomo, że są one skuteczne.
Czy można mówić, że immunoterapia jest przyszłością onkologii?
Zdecydowanie tak. Przez wiele lat się o tym mówiło, natomiast obecnie mamy jasne dowody na to, że immunoterapia jest już teraźniejszością onkologii. Ogromny odsetek pacjentów jest już leczonych metodami immunoterapeutycznymi, a w przyszłości wydaje się, że te metody będą stopniowo co najmniej uzupełniać, jeśli nie zastępować, tradycyjną chemioterapię.
KOMENTARZE