Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Epimutacje – nowy sposób lekooporności mikroorganizmów
Epimutacje – nowy sposób lekooporności mikroorganizmów
O tym, że mikroorganizmy wykształciły zdolność nabywania oporności na leki wiadomo już od dawna. Do tej pory sądzono jednak, że wytworzenie niewrażliwości na substancje terapeutyczne wymaga trwałych zmian w materiale genetycznym, a więc mutacji. Teraz okazuje się, że drobnoustroje mogą tymczasowo wyciszać geny stanowiące cel terapii. Takie odwracalne zmiany nazwano epimutacjami.

 

Nowy, a w zasadzie jedynie nowoodkryty, mechanizm został zidentyfikowany u grzyba Mucor circinelloides. Naukowcy nie wykluczają jednak możliwości jego wykorzystywania przez inne grzyby, jak również wirusy i bakterie, które są oporne na leki.

Epimutacje stanowią strategię przejściowego wyciszania genu kodującego target dla określonego leku. Jest to bardzo korzystne rozwiązanie – oczywiście dla patogenu. Taki sposób gwarantuje większą elastyczność organizmu pod względem reakcji na warunki środowiska, w którym mogą pojawić się różne substancje szkodliwe, w tym również leki.

Joseph Heitman, profesor genetyki molekularnej i mikrobiologii na Duke University School of Medicine obrazowo porównał sytuację ze świata drobnoustrojów do życia ludzi. Powiedział: „Klasyczna mutacja jest decyzją trwałą, bardziej wiążącą – jak tradycyjne małżeństwo. Epimutacje są odwracalne, bardziej podobne do decyzji o zamieszkaniu razem. Jeśli zmienią się warunki, łatwiej jest wrócić do stanu wyjściowego.”

Dlaczego epimutacje wykryto dopiero teraz? Przyczyna jest bardzo prosta – chodzi o ich przejściowość, przez którą były prawdopodobnie pomijane przez badaczy. Jak zatem teraz je zauważono? Autorzy badania poszukiwali mutacji, które sprawiają, że ludzki patogen M. circinelloides jest oporny na działanie leku przeciwgrzybiczego FK506 (znany również jako takrolimus). M. circinelloides może wywoływać rzadką, ale śmiertelną grzybicę u osób z osłabionym układem odpornościowym.

Samo doświadczenie przebiegało analogicznie jak większość testów lekooporności. Pierwszym krokiem była ocena morfologii patogenu rosnącego w obecności leku przeciwgrzybiczego na szalkach Petriego. Badacze zauważyli, że mikroorganizmy, które przeżyły, zmieniły nieco swój wygląd w stosunku do wyjściowych – były mniejsze i mniej rozproszone. Następnym krokiem była analiza DNA bazująca w tym przypadku na sekwencjonowaniu genu FKPB12, będącego celem działania leku FK506. Oczekiwano oczywiście zidentyfikowania mutacji nadającej oporność na lek w tym rejonie materiału genetycznego.

Okazało się jednak, że w co trzeciej próbce izolatów nie występują żadne mutacje. Co więcej, naukowcy zaobserwowali, że część hodowanych dalej grzybów powraca do morfologii bardziej zbliżonej do rodzicielskich komórek niż do tych wykazujących oporność na lek. Obserwacje zastanowiły autorów. Podejrzewali oni, że przyczyną niestabilnej lekooporności może być obecność interferencyjnego RNA (RNAi), czyli małych fragmentów RNA wyciszających specyficzne geny. RNAi nie występuje co prawda u wszystkich organizmów, jednak wcześniejsze badania dowodzą, że u M. circinelloides są one obecne. Analizy pod kątem możliwości takiego mechanizmu przejściowej lekooporności wykazały, że brak jest RNAi specyficznych względem FKPB12 w izolatach z komórek, u których zidentyfikowano mutację w tym genie. Małe fragmenty RNA były jednak obecne u osobników, u których nie doszło do tradycyjnej mutacji. Wyniki wskazują zatem, że M. circinelloides może rozwijać oporność na leki na dwa sposoby – w wyniku trwałych mutacji, lub przejściowych epimutacji.

Skąd jednak taka złożoność mechanizmów obronnych? Epimutacje, czyli mutacje epigenetyczne są w perspektywie patogenu bardzo opłacalnym rozwiązaniem. Kiedy bowiem ustanie ekspozycja na danych lek możliwe jest ich odwrócenie. W następstwie trwałej mutacji wyciszony gen pozostaje nieaktywny, co stanowi swoistą stratę energii mikroorganizmu. Dla ludzi odkrycie zjawiska epimutacji ma oczywiście znaczenie głównie z punktu widzenia terapii wielu zakażeń. Dla mikroorganizmu ich zastosowanie może być jednak znacznie szersze. Rozwiązanie to może być bowiem stosowane w różnych sytuacjach w celu przystosowania się do niekorzystnych warunków środowiska, a następnie cofnięcia zmian, gdy warunki te ulegną poprawie.
Do tej pory występowanie epimutacji odkryto w dwóch gatunkach M. circinelloides, jednak autorzy mówią, że waga tego odkrycia może być równie duża jak dla innych zjawisk cząsteczkowych, takich jak znaczenie intronów czy mikroRNA, gdzie jedno badanie rozpoczęło całą lawinę nowych odkryć. Wiele niezależnych grup naukowych już wykazuje zainteresowanie w zakresie badań nad podobnymi niestabilnymi zmianami w innych organizmach, takich jak Aspergillus i Neurospora. Czekamy zatem na dalsze odkrycia!

KOMENTARZE
news

<Lipiec 2019>

pnwtśrczptsbnd
1
2
4
5
6
7
8
9
10
11
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
4
Newsletter