Cukrzyca typu 1

Ten typ cukrzycy ma podłoże autoimmunologiczne i jest związany ze zniszczeniem komórek β trzustki przez odpowiedź zapalną komórkową (limfocyty T) oraz humoralną (limfocyty B).

Cechą charakterystyczną jest występowanie przeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych, przeciwko insulinie (IAA), dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD, GAD65), białkowej fosfatazie tyrozynowej (IA2, IA2β) oraz białkowemu transporterowi cynku (ZnT8A). Przeciwciała te mogą być wykrywane w surowicy krwi długo przed wystąpieniem objawów choroby (miesiące, lata). Ponadto predyspozycja do wystąpienia cukrzycy typu 1 jest silnie związana z występowaniem genów HLA-DR2 oraz DQ3.

Rozwój choroby mogą wyzwalać czynniki środowiskowe, których skutkiem jest wytworzenie wspomnianych wyżej przeciwciał. Przyczyną wyzwalającą produkcję autoprzeciwciał mogą być m.in. wirusy z grupy enterovirusów (np. Coxsackie B4).

Czasem u tych osób po pierwszych objawach choroby może nastąpić tzw „okres miodowy”, w którym miano autoprzeciwciał ulega obniżeniu i objawy choroby ulegają czasowej remisji i zapotrzebowanie na insulinę egzogenną pozostaje obniżone przez okres kilku tygodniu, miesięcy, a maksymalnie 2-3 lat. Po tym okresie miano autoprzeciwciał ponownie wzrasta i rozwijają się objawy choroby spowodowane niedoborem insuliny endogennej, które utrzymują się już stale.

Osoby cierpiące na ten typ cukrzycy mogą mieć również wyższe ryzyko rozwoju innych chorób autoimmunologicznych jak np.: choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, choroba Addisona, bielactwo, choroba trzewna, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, miastenia gravis czy anemia złośliwa [1,2,3].

Inne odmiany cukrzycy typu 1

W przypadku cukrzycy typu 1 opisano także rzadkie odmiany, wśród których można wymienić formę idiopatyczną – charakteryzuje się różnego stopnia niedoborem insuliny niezwiązanym z autoimmunizacją, która występuje głównie u pacjentów pochodzenia afrykańskiego oraz azjatyckiego. Drugą rzadką odmianą jest postać przewlekła cukrzycy typu 1, która podobnie jak postać idiopatyczna nie jest związana z autoimmunizacją – nie są wykrywane autoprzeciwciała. Jednak w tym przypadku następuje szybkie zniszczenie komórek β wysp trzustkowych oraz niewykrywalny poziom peptydu C – markera produkcji endogennej insuliny. Prawdopodobnie ma to związek z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi oraz infekcją wirusową, która powoduje przyspieszoną reakcję immunologiczną ze zniszczeniem komórek β bez autoimmunizacji [1].

Utajona autoimmunologiczna cukrzyca u dorosłych (LADA)

Sporo trudności diagnostycznych dostarcza cukrzyca typu LADA, ponieważ jest to typ zawierający zarówno elementy cukrzycy typu 1, jak i typu 2. Cechą charakterystyczną, wspólną z cukrzycą typu 1 jest występowanie przeciwciał oraz wzrost zapotrzebowania na insulinę egzogenną po kilku miesiącach od zdiagnozowania choroby, a także niższe BMI <25, ciśnienie tętnicze krwi czy stężenie trójglicerydów w stosunku do chorujących na cukrzycę typu 2. Z kolei typ LADA do cukrzycy typu 2 upodabnia późny wiek rozwoju choroby tj. około 35. roku życia, a także nie obserwuje się kwasicy ketonowej. Stężenie peptydu C zarówno na czczo, jak i po stymulacji jest niższe niż u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, a jednocześnie wyższe niż w typie 1 [4].

Cukrzyca typu 2

Przyczyną tego typu cukrzycy jest oporność na insulinę. Spośród chorych na cukrzycę, 90-95% stanowią osoby cierpiące na cukrzycę typu 2. Populację stanowią tutaj głównie osoby dorosłe. Typ ten ma ścisły związek z otyłością, która staje się epidemią w związku ze zmianami nawyków żywieniowych (wysoko przetworzona żywność, coraz mniejsza aktywność fizyczna). W związku z tym wiek, w którym diagnozowany jest ten typ cukrzycy ulega obniżeniu, a wśród osób chorych są także osoby poniżej 20. roku życia.

Oporność tkanek na insulinę powoduje coraz większe zapotrzebowanie organizmu na tę substancję, aby możliwe było m.in. utrzymanie stężenia glukozy we krwi na prawidłowym poziomie. W miarę wzrostu zapotrzebowania na insulinę, możliwości syntezy i wydzielania przez trzustkę zostają wyczerpane, co w efekcie powoduje niszczenie przeciążonych komórek β trzustki, utrzymujący się stan hiperglikemii i rozwój objawów choroby. W przeciwieństwie do typu 1 nie następuje nagła utrata zdolności wydzielniczej przez trzustkę, co wiąże się z długim czasem potrzebnym do zdiagnozowania choroby i wdrożenia leczenia. Niszczenie komórek β trzustki może spowodować przekształcenie typu 2 niezależnego od insuliny w zależny od insuliny z powodu znacznego osłabienia zdolności wydzielniczych trzustki [1,2].

Insulina po związaniu się z receptorem błonowym na powierzchni komórki powoduje powstanie dużego białkowego kompleksu sygnałowego. Po aktywacji i dimeryzacji IR następuje jego autofosforylacja, a następnie fosforylacja tyrozyny białek substratowych z rodziny IRS. Przekazywanie sygnału we wnętrzu komórki następuje poprzez ścieżkę sygnałową kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K), która prowadzi do fosforylacji kinazy AKT oraz poprzez białko Ras i aktywację kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK). W końcowym etapie następuje translokacja transportera glukozy GLUT4 na powierzchnię błony komórkowej, aby umożliwić transport glukozy do wnętrza komórki [5].

Wśród mechanizmów związanych z rozwojem choroby jest m.in. zaburzenie sygnalizacji drogą białek substratowych zależnych od insuliny IRS-1 i IRS-2, które pośredniczą w odpowiedzi komórkowej na insulinę i obejmują kinazy białkowe stymulowane insuliną, jak kinazy serynowo/treoninowe AKT czy kinaza białkowa C (PKC), które odpowiadają za aktywację odpowiedzi metabolicznej na insulinę. W szlaku tym mogą uczestniczyć także inne kinazy niezależne od insuliny m.in. kinaza białkowa aktywowana AMP, c-Jun oraz kinaza białkowa sprzężona z białkiem G [5,6].

Jednym z kluczowych czynników rozwoju insulinooporności jest zaburzenie działania kinaz AKT oraz PKC. Kilka izoform PKC jest związanych z opornością na insulinę w wątrobie oraz mięśniach szkieletowych, spowodowaną przeciążeniem tłuszczowym. Aktywacja PKC3, PKCd lub PKCQ może fosforylować serynę w IRS-1 w mięśniach i wątrobie, przez co prowadzi do rozwoju fenotypu oporności na insulinę poprzez blokowanie przekazywania sygnału [5,6].

Zaobserwowano także, że otyłości towarzyszy stres retikulum endoplazmatycznego (ER) w tkance tłuszczowej, który prowadzi do aktywacji N-końcowej kinazy Jun (JNK) zdolnej do indukowania oporności poprzez hamującą fosforylację seryny IRS-1. Poza tym stres ER aktywuje także inhibitor kinazy kappa B (IKK), dodatkowo wskazując na wpływ prozapalny [5,6].

W badaniach na modelu zwierzęcym wykazano również, że aktywacja przez kwasy tłuszczowe drogi zapalnej przekazywania sygnału poprzez TLR4 skutkuje wzrostem oporności na insulinę przez hamowanie sygnalizacji. Prawdopodobnie ma to związek z florą bakteryjną jelit, która różni się w zależności od diety, a także pomiędzy osobami otyłymi i szczupłymi. W tym mechanizmie wpływa na pracę jelit oraz absorpcję kwasów tłuszczowych i zwiększoną transpozycję LPS [6].

Kinaza Białkowa R także wykazuje wpływ na rozwój insulinooporności – w badaniach na modelu zwierzęcym zaobserwowano, że dieta obfitująca w tłuszcze jest w stanie hamować sygnalizację insuliny poprzez fosforylację seryny IRS-1, a także stres ER – prowadząc do aktywacji JNK [6].

Zarówno stres ER, jak i TLR4 oraz PKR mogą prowadzić do aktywacji szlaku IKK/NfκB. W modelach eksperymentalnych cukrzycy typu 2 oraz otyłości obserwowano, że aktywowana IKK prowadzi do fosforylacji seryny w IRS-1. Ponadto wykazano poprawę tolerancji glukozy u osób przyjmujących inhibitory IKK [6].

Aktywacja szlaku mTORC również wpływa na rozwój insulinooporności poprzez fosforylację seryny IRS-1 oraz IRS-2 za pomocą kinazy S6K1. Natomiast aktywność szlaku mTORC jest pobudzana poprzez IL6, która dzięki oddziaływaniu na STAT3 prowadzi do zwiększonej ekspresji SOCS3 [5,6].

Inny mechanizm odpowiedzialny za rozwój insulinooporności stanowi układ inkretynowy. Inkretyny to peptydy uwalniane w jelitach w odpowiedzi na posiłek, wśród których można wymienić glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) oraz insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy (GIP).

GLP-1 oddziałuje zarówno na komórki β wysp trzustkowych pobudzając je do wydzielania insuliny oraz na komórki α hamując wydzielanie glukagonu. Obserwacje wykazały, że u osób z upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 wydzielanie GLP-1 jest obniżone. Co ciekawe, zaobserwowano zwiększone stężenia GLP-1 u osób po zabiegach chirurgii bariatrycznej [9].

Kwasy żółciowe także nie pozostają bez wpływu na gospodarkę węglowodanową, stanowiąc endogenny ligand dla farnezoidowego receptora X, którego aktywacja wpływa na uwalnianie czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) 19. Czynnik ten wywiera działanie podobne do insuliny wywołując syntezę glikogenu, białek oraz hamując glukoneogenezę. Poza tym kwasy żółciowe powodują wydzielanie GLP-1 poprzez aktywację zlokalizowanego w komórkach L jelit sprzężonego z białkiem G receptora kwasu żółciowego 1 [9].

Ponadto stan zapalny jest łączony z upośledzeniem działania komórek β wysp trzustkowych. Zaobserwowano, że u osób otyłych markery stanu zapalnego jak białko C-reaktywne (CRP) są znacznie wyższe u osób otyłych z insulinoopornością w porównaniu do osób szczupłych. Co więcej, zmiana stylu życia wpływa na obniżenie poziomu markerów stanu zapalnego oraz poprawę funkcji komórek β wysp trzustkowych [5,6,9].

Obserwacje te są związane z pobudzeniem produkcji interleukiny 1β oraz antagonisty – receptora interleukiny 1 - przez glukozę oraz kwasy tłuszczowe. Poza tym zwiększona ilość tkanki tłuszczowej jest związana z kumulacją aktywowanych makrofagów, które produkują m.in. czynnik martwicy nowotworów (TNF) α. TNFα prowadzi następnie do indukcji prozapalnej sygnalizacji m.in. IKK/NfκB oraz JNK/AP-1 [6].

Monogenowe typy cukrzycy

W przeciwieństwie do opisywanych powyżej, za monogenowe typy odpowiedzialne są mutacje w pojedynczych genach, które powodują zmniejszenie ilości komórek β, defekty w wydzielaniu lub działaniu insuliny. Występują zwykle przed ukończeniem 25. roku życia i zostały określone jako dojrzały typ cukrzycy występujący u młodych (MODY) oraz w przypadku pojawienia się już w okresie noworodkowym - jako cukrzyca noworodków (NDM).

W przypadku typu MODY poznano już 14 genów, których mutacja wiąże się z rozwojem choroby.
Defekty te wynikają najczęściej z obniżonej fosforylacji glukozy lub upośledzenia aktywności komórek β wysp trzustkowych [7,8].

Poszczególne typy zawarte zostały w tabeli poniżej [7]:

W przypadku cukrzycy typu noworodkowego zostało zidentyfikowanych ponad 25 przyczyn genetycznych, dziedziczonych zarówno dominująco, jak i recesywnie. Najczęściej występują mutacje w kanale potasowym, KCNJ11/Kir6.2 oraz podrodzinie C kasety wiążącej ATP (ABCC8)/SUR1, a także w genach preproinsuliny (INS) i białka palca cynkowego 57 (ZFP57). Inne, rzadsze mogą być związane z czynnikiem transkrypcyjnym specyficznym dla trzustki (PTF1A), który jest odpowiedzialny za agenezję lub hipoplazję trzustki, a także neurogeninę 3 (NEUROG3) czy czynnik regulujący X (RFX6). Z kolei mutacje w białku wiążącym GATA (GATA6) są związane z wadami serca oraz agenezją/hipoplazję trzustki i cukrzycą [7].

Inne typy cukrzycy związanej z insulinoopornością

Rozwój objawów cukrzycy mogą także spowodować choroby trzustki upośledzające jej czynność zewnątrzwydzielniczą m.in. rak trzustki, zapalenie trzustki, zakażenie trzustki. Poza tym na rozwój objawów wpływają także przyjmowane leki oraz hormony. Objawy cukrzycy stwierdzane są m.in. u pacjentów z nadmiarem hormonu wzrostu, glukokortykoidów, glukagonu czy epinefryny w niektórych endokrynopatiach oraz podczas stosowania tych hormonów celem terapii. Cukrzyca jest ponadto charakterystycznym objawem w niektórych zespołach genetycznych, jak m.in. zespół Downa, Klinefeltera, Turnera czy Wolframa [1,2].

Zatem cukrzyca, jak zostało opisane powyżej, stanowi niezwykle szeroką jednostkę chorobową, której dokładny patomechanizm wciąż nie został poznany. Badania dodatkowo komplikuje różnorodne podłoże choroby pomiędzy konkretnymi typami. Typ 1 oraz LADA można sklasyfikować jako chorobę autoimmunologiczną, w których układ immunologiczny atakuje swoje własne komórki. Z kolei typ 2 jest bardzo złożoną jednostką, z szeroką gamą mechanizmów powstawania choroby, w której decydujący wpływ mają czynniki środowiskowe. W przypadku typu MODY problemem wciąż jest wykrywalność ze względu na potrzebę badań genetycznych oraz możliwość mutacji de novo. 

W obecnym czasie największy problem stanowi cukrzyca typu 2, która stanowi epidemię XXI wieku ze względu na zmianę nawyków żywieniowych oraz coraz mniejszy ruch. Wczytując się w opis poznanych do tej pory mechanizmów wydaje się, że najlepszym sposobem, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo zachorowania jest zdrowa dieta oraz wysiłek fizyczny, co po raz kolejny pokazuje, że zdrowy tryb życia może stanowić receptę na długowieczność i poprawę jakości życia.