Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Sztuczna inteligencja odblokowuje sekrety programowania DNA w celu precyzyjnej edycji genów
Sztuczna inteligencja odblokowuje sekrety programowania DNA w celu precyzyjnej edycji genów

Naukowcy z The Jackson Laboratory (JAX), Broad Institute of MIT i Harvard oraz Yale University osiągnęli przełom w kontroli genów. Nowatorskie podejście wykorzystuje sztuczną inteligencję do projektowania syntetycznych przełączników DNA, znanych jako elementy regulujące cis (CRE), które mogą precyzyjnie regulować aktywność genów w określonych tkankach lub typach komórek. – Szczególną cechą tych syntetycznie zaprojektowanych elementów jest to, że wykazują one niezwykłą specyficzność w stosunku do docelowego typu komórek, dla których zostały zaprojektowane. Daje nam to możliwość zmiany ekspresji genu w górę lub w dół tylko w jednej tkance, bez wpływu na resztę ciała – mówi dr Ryan Tewhey, prof. nadzw. w The Jackson Laboratory i współautor pracy.

W ostatnich latach technologie edycji genetycznej i inne metody terapii genowej dały naukowcom możliwość zmiany genów wewnątrz żywych komórek, jednak wpływanie na geny tylko w wybranych typach komórek lub tkanek, a nie w całym organizmie, było trudne. Wynika to po części z ciągłego wyzwania, jakim jest zrozumienie przełączników DNA, zwanych elementami cis-regulacyjnymi (CRE), które kontrolują ekspresję i represję genów. W artykule opublikowanym w „Nature” 23 października br. Tewhey i jego współpracownicy nie tylko zaprojektowali nowe, nigdy wcześniej niewidziane syntetyczne CRE, ale wykorzystali je do skutecznej aktywacji genów w mózgu, wątrobie lub komórkach krwi, bez włączania tych genów w innych typach komórek. Chociaż każda komórka w organizmie zawiera te same geny, nie wszystkie geny są potrzebne w każdej komórce lub przez cały czas. CRE pomagają np. zapewnić, że geny potrzebne w mózgu nie są wykorzystywane przez komórki skóry lub że geny wymagane podczas wczesnego rozwoju nie są aktywowane u dorosłych. Same CRE nie są częścią genów, ale są oddzielnymi, regulacyjnymi sekwencjami DNA, często zlokalizowanymi w pobliżu genów, które kontrolują.

Naukowcy wiedzą, że w ludzkim genomie znajdują się tysiące różnych CRE, z których każdy pełni nieco inną funkcję. – Gramatyka CRE była trudna do zrozumienia bez prostych zasad, które kontrolują to, co robi każdy CRE. Ogranicza to naszą zdolność do projektowania terapii genowych, które wpływają tylko na niektóre typy komórek w ludzkim ciele – wyjaśnia dr Rodrigo Castro, naukowiec obliczeniowy w laboratorium Tewhey w JAX i współautor artykułu. – Ten projekt zasadniczo zadaje pytanie, czy możemy nauczyć się czytać i pisać kod tych elementów regulacyjnych? Jeśli myślimy o tym w kategoriach języka, gramatyka i składnia tych elementów jest słabo poznana. Próbowaliśmy więc zbudować metody uczenia maszynowego, które mogłyby nauczyć się bardziej złożonego kodu, niż moglibyśmy to zrobić samodzielnie – dodaje dr Steven Reilly, adiunkt genetyki w Yale i jeden ze starszych autorów badania.

Korzystając z formy sztucznej inteligencji (AI) zwanej głębokim uczeniem (z ang. deep learning, DL), grupa wytrenowała model przy użyciu setek tysięcy sekwencji DNA z ludzkiego genomu, które zmierzyła w laboratorium pod kątem aktywności CRE w trzech typach komórek: krwi, wątrobie i mózgu. Model AI pozwolił naukowcom przewidzieć aktywność dowolnej sekwencji z niemal nieskończonej liczby możliwych kombinacji. Analizując te przewidywania, naukowcy odkryli nowe wzorce w DNA, dowiadując się, w jaki sposób gramatyka sekwencji CRE w DNA wpływa na to, ile RNA zostanie wytworzone, co jest wskaźnikiem aktywacji genu. Zespół, w tym Pardis Sabeti, współautor badania i członek głównego instytutu w Broad Institute oraz profesor na Harvardzie, opracował następnie platformę o nazwie CODA (Computational Optimization of DNA Activity), która wykorzystywała ich model sztucznej inteligencji do wydajnego projektowania tysięcy zupełnie nowych CRE o żądanych właściwościach, takich jak aktywacja określonego genu w ludzkich komórkach wątroby, ale nie aktywacja tego samego genu w ludzkiej krwi lub komórkach mózgu. Dzięki połączeniu „mokrego” i „suchego” badania, wykorzystując dane eksperymentalne najpierw do budowy, a następnie walidacji modeli obliczeniowych, naukowcy udoskonalili i poprawili zdolność programu do przewidywania biologicznego wpływu każdego CRE i umożliwili zaprojektowanie konkretnych CRE nigdy wcześniej niewidzianych w naturze.

Tewhey i jego koledzy przetestowali nowe, zaprojektowane przez sztuczną inteligencję syntetyczne CRE, dodając je do komórek i mierząc, jak dobrze aktywowały geny w pożądanym typie komórek, a także jak dobrze zapobiegały ekspresji genów w innych komórkach. Odkryto, że nowe CRE były jeszcze bardziej specyficzne dla typu komórki niż naturalnie występujące CRE, o których wiadomo, że są związane z typami komórek. Tewhey i jego współpracownicy zbadali, dlaczego syntetyczne CRE były w stanie przewyższyć naturalnie występujące CRE i odkryli, że specyficzne dla komórek syntetyczne CRE zawierały kombinacje sekwencji odpowiedzialnych za ekspresję genów w docelowych typach komórek, a także sekwencje, które tłumiły lub wyłączały gen w innych typach komórek. Na koniec grupa przetestowała kilka syntetycznych sekwencji CRE u danio pręgowanego i myszy, uzyskując dobre wyniki. Na przykład jeden CRE był w stanie aktywować białko fluorescencyjne w rozwijających się wątrobach danio pręgowanego, ale nie w innych obszarach ryby. – Technologia ta toruje drogę do tworzenia nowych elementów regulacyjnych o wcześniej zdefiniowanych funkcjach. Takie narzędzia będą cenne dla badań podstawowych, ale mogą mieć również znaczące implikacje biomedyczne, w których można wykorzystać te elementy do kontrolowania ekspresji genów w bardzo specyficznych typach komórek w celach terapeutycznych – podsumowuje Tewhey. 

Źródła

1. Gosai, S.J., Castro, R.I., Fuentes, N. et al. Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements. Nature 634, 1211-1220 (2024).

2. https://phys.org/news/2024-10-ai-dna-flip-genes-precise.html

Fot. https://www.pexels.com/pl-pl/zdjecie/rece-laboratorium-medyczny-badania-9574415/

KOMENTARZE
news

<Październik 2024>

pnwtśrczptsbnd
30
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
Newsletter