Podstawą takich systemów są hodowle neuronów umieszczone na matrycach wieloelektrodowych. Są to mikrochipowe układy zawierające dziesiątki lub setki mikroskopijnych elektrod zdolnych do jednoczesnej stymulacji i rejestracji sygnałów elektrycznych komórek. Neurony rosną na powierzchni chipa, tworząc sieć połączeń synaptycznych. Gdy komórki wytwarzają impulsy elektryczne, elektrody rejestrują te sygnały, które następnie mogą zostać przekształcone w dane cyfrowe interpretowane przez komputer. Takie układy mogą działać w tzw. pętli zamkniętej. Oznacza to, że komputer nie tylko odczytuje aktywność neuronów, lecz także reaguje na nią i przekazuje z powrotem informacje w postaci bodźców elektrycznych. W eksperymentach wykorzystujących środowiska wirtualne sygnały z programu (np. informacje o położeniu obiektów na ekranie) są kodowane jako wzorce stymulacji neuronów. Odpowiedź sieci komórkowej jest następnie interpretowana jako decyzja sterująca działaniem programu, np. ruchem postaci w grze.

Jednym z pierwszych szeroko opisanych eksperymentów tego typu był system DishBrain opracowany przez zespół firmy Cortical Labs. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie „Neuron” hodowane neurony połączono z uproszczonym środowiskiem gry Pong. Autorzy wykazali, że aktywność sieci neuronalnej może ulegać zmianom prowadzącym do poprawy wyników w zadaniu, jeśli system otrzymuje informację zwrotną o skutkach swoich działań. W interpretacji badaczy zmiany te można powiązać z właściwościami plastyczności synaptycznej, czyli zdolnością neuronów do modyfikowania siły połączeń w odpowiedzi na doświadczenie. 

Nowsze demonstracje wykorzystują bardziej złożone środowiska cyfrowe. Jednym z przykładów jest eksperyment, w którym aktywność sieci neuronów została użyta do sterowania agentem w grze DOOM. Gra działa na klasycznym komputerze, natomiast neurony wpływają na wybór akcji podejmowanych przez postać. Oznacza to, że system biologiczny nie „uruchamia” gry, lecz dostarcza sygnałów sterujących interpretowanych przez oprogramowanie.

W takich projektach duże znaczenie ma sposób kodowania informacji między środowiskiem wirtualnym a siecią neuronów. Obraz z gry musi zostać przekształcony w zestaw bodźców elektrycznych możliwych do przekazania komórkom, a aktywność neuronalna musi zostać przetłumaczona na ograniczony zestaw komend sterujących. Różne strategie kodowania mogą prowadzić do odmiennych zachowań systemu, dlatego interpretacja wyników wymaga ostrożności. Poprawa wyników w zadaniu może wynikać zarówno z właściwości biologicznej sieci, jak i konstrukcji interfejsu między neuronami a komputerem.

Rozwijane są również platformy sprzętowe przeznaczone specjalnie do pracy z układami biohybrydowymi. Systemy te łączą hodowle neuronów z elektroniką umożliwiającą dokładne sterowanie czasem stymulacji oraz rejestracją impulsów. Jednym z celów tych platform jest zwiększenie powtarzalności eksperymentów oraz umożliwienie programowania interakcji z sieciami neuronów w sposób zbliżony do pracy z tradycyjnymi systemami komputerowymi.

Eksperymenty tego rodzaju są czasem opisywane jako próby tworzenia „biologicznych komputerów”. W praktyce chodzi raczej o systemy hybrydowe, w których biologiczne i elektroniczne elementy współpracują w jednej architekturze informacyjnej. Neurony dostarczają zdolności adaptacyjnych wynikających z ich biologicznej organizacji, natomiast komputer odpowiada za przetwarzanie obrazu, sterowanie programem oraz interpretację sygnałów. Hodowle neuronalne stosowane w takich eksperymentach są znacznie prostsze niż mózg i nie istnieją dane wskazujące, że posiadają zdolność do odczuwania czy świadomości. Jednocześnie część badaczy podkreśla potrzebę monitorowania rozwoju tej dziedziny, ponieważ coraz bardziej złożone modele neuronalne mogą w przyszłości wymagać nowych ram etycznych.