Strategia Farmaceutyczna dla Europy

Produkcją aktywnych substancji farmaceutycznych (z ang. Active Pharmaceutical Ingredient, API) zajmuje się w Polsce zaledwie kilka firm farmaceutycznych. Wynika to głównie z bezkonkurencyjnych cenowo dostawców z rynku azjatyckiego ofertujących zarówno API, jak i zaawansowane substraty do ich produkcji. Firmy azjatyckie w ciągu ostatnich dwoch dekad zrobiły niesamowity postęp, skutecznie wdrażając procedury produkcji API spełniające restrykcyjne wymagania Europejskiej Agencji Leków (EMA). Zdobycie umiejętności wytwarzania API zgodnie z wymogami Dobrej Praktyki Wytwarzania (z ang. Good Manufacturing Practice, GMP) umożliwiło firmom azjatyckim produkcję i eksport aktywnych substancji farmaceutycznych praktycznie bez ograniczeń.

Pandemia COVID-19 i trudna sytuacja geopolityczna znacząco zachwiały łańcuchem dostaw, ale przede wszystkim pokazały, jak bardzo Europa uzależniona jest od importu leków, substancji aktywnych i półproduktów z Azji. Odbudowa przemysłu farmaceutycznego celująca w tworzenie nowych miejsc wytwarzania oraz zapewnienie dostępności szerokiego wachlarza API to zadanie nie tylko ambitne i czasochłonne, ale również wymagające istotnych nakładów inwestycyjnych. Dyskusja na temat zapewnienia bezpieczeństwa lekowego w Europie zaowocowała wprowadzeniem w listopadzie 2020 r. przez Komisję Europejską Strategii Farmaceutycznej dla Europy. Jest to zbiór kompleksowych działań wspierających innowacyjność oraz promujących prace B+R i rozwój technologii, a także odpowiednich instrumentów finansowych mających zaindukować wzmocnienie i odbudowanie sektora farmaceutycznego w Europie.

Zespoły Novasome i Pikralida łączą kompetencje

Sprzyjająca polityka Unii Europejskiej oraz dostępne instrumenty finansowe stwarzają warunki do rozwoju nowatorskich koncepcji i wdrażania innowacyjnych rozwiązań przez przedsiębiorstwa. Współpraca Centrum Badawczo-Rozwojowego Novasome Sp. z o.o. i Pikralida Sp. z o.o. to doskonały przykład wprowadzania idei w praktykę i optymalnego wykorzystania kompetencji, zasobów oraz doświadczenia dwóch przedsiębiorstw. Konsorcjum realizuje projekt pt. „Opracowanie innowacyjnej linii pilotażowej i jej walidacja w warunkach rzeczywistych przy wykorzystaniu syntezy modelowej substancji czynnej”, który odpowiada na potrzeby krajowego i europejskiego sektora farmaceutycznego i wpisuje się w aktualną Strategię Farmaceutyczną dla Europy. Celem projektu jest stworzenie innowacyjnej linii technologicznej, która umożliwi optymalizację i powiększenie skali procesów syntezy API oraz wytwarzanie API w standardzie GMP. W Siechnicach pod Wrocławiem powstaje nowoczesne miejsce wytwarzania, które umożliwi Centrum Badawczo-Rozwojowemu Novasome realizację projektów obejmujących syntezę aktywnych substancji farmaceutycznych w standardzie GMP w skali od jeden do kilkudziesięciu kilogramów. Rolą zespołu Pikralida jest opracowanie procesu syntezy wytypowanej substancji czynnej, który zostanie wdrożony w powstającym miejscu wytwarzania Centrum Badawczo-Rozwojowego Novasome.

Opracowanie procesu wytwarzania API

Opracowanie i optymalizacja procesu syntezy w skali laboratoryjnej, a w kolejnym kroku jego przeskalowanie do procesu produkcyjnego, jest zagadnieniemnie zwykle złożonym, które wymaga ścisłej współpracy ekspertów rożnych dziedzin – specjalistów ds. syntezy organicznej, chemii procesowej, inżynierów, specjalistów ds. szeroko pojętej chemii analitycznej i zapewnienia jakości.

Optymalny proces to proces tani, bezpieczny i prosty w skalowaniu. Opracowując proces syntezy, należy wziąć pod uwagę przede wszystkim wysokie wymogi jakościowe, bezpieczeństwo oraz opłacalność procesu. Przystępując do optymalizacji procesu, warto już na początku wyeliminować z niego reakcje prowadzone poniżej -40°C, jeśli to możliwe należy unikać używania metali ciężkich oraz zrezygnować ze stosowania niebezpiecznych i szkodliwych rozpuszczalników, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy czy heksan. Optymalizacja procesu to także dążenie do wyeliminowania czasochłonnego i kosztownego oczyszczania chromatograficznego oraz prowadzenie reakcji w możliwie największych stężeniach.

Opracowywanie procesu syntetycznego i jego przystosowywanie do standardów GMP jest ściśle kontrolowane za pomocą metod analitycznych, które są integralnym elementem rozwoju API. Przy pracach optymalizacyjnych procesu należy dokładnie poznać każdy etap syntezy zarówno pod względem syntetycznym, jak i analitycznym. Bardzo ważnym aspektem jest świadomość powstających podczas syntezy zanieczyszczeń procesowych i degradacyjnych oraz wpływu warunków reakcji na ich tworzenie. Izolacja bądź niezależna synteza zanieczyszczeń pozwala opracować skuteczne, dedykowane metody analityczne (HPLC, LC-MS, GC), które umożliwiają śledzenie poszczególnych etapów procesu i sprawdzanie czystości zarówno produktów przejściowych, jak i produktu końcowego. Ponadto rozwinięte metody analityczne muszą cechować się m.in. specyficznością, dokładnością i czułością, a ich odtworzenie powinno być możliwe w każdym laboratorium analitycznym.

Odrębne zagadnienie dotyczy czystości produktu końcowego API, który musi spełniać specyfikację analityczną narzuconą w przypadku generyku przez wytwórcę leku oryginalnego. Gdy mamy do czynienia z syntezą substancji innowacyjnej, specyfikacja analityczna jest tworzona przez zespół analityków, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ICH Q6A dla nowych substancji aktywnych. Zarówno w przypadku generyku, jak i substancji innowacyjnej są to bardzo rygorystyczne limity dotyczące czystości, obecności w próbce badanej znanych i nieznanych zanieczyszczeń, w tym zanieczyszczeń genotoksycznych, zawartości rozpuszczalników resztkowych, metali ciężkich, wody itp.

Opracowanie powtarzalnego, skalowalnego procesu substancji czynnej spełniającej zarazem wymogi specyfikacji analitycznej i jego transfer do standardów GMP to zdecydowanie duże wyzwanie i w zależności od liczby etapów procesu, charakteru substancji aktywnej może trwać od kilku miesięcy do nawet dwóch lat. Najczęściej najwięcej problemów sprawia uzyskanie substancji o czystości farmaceutycznej, zbyt niska wydajność całego procesu, a co za tym idzie – wysokie koszty produkcji. To oczywiście jednak nie wszystkie problemy, z jakimi trzeba się zmierzyć w laboratorium chemii procesowej. Dodatkowym elementem, który należy ściśle kontrolować w trakcie opracowywania procesu, jest otrzymywana forma polimorficzna substancji aktywnej.

Kontrola procesu krystalizacji

Polimorfizm to zdolność substancji do występowania w co najmniej dwóch formach krystalicznych i szacuje się, że ok. 50% stosowanych obecnie API występuje w więcej niż jednej formie krystalicznej. W trakcie procesu technologicznego formy polimorficzne API mogą przekształcać się w inne, bardziej stabilne termodynamicznie, ale trudniej rozpuszczalne formy. Można również zaobserwować zjawisko tworzenia się tzw. pseudopolimorfów, czyli solwatów substancji z rozpuszczalnikami oraz hydratów, gdy rozpuszczalnikiem wbudowującym się w strukturę kryształu jest woda. Najkorzystniej jest, gdy badania polimorfizmu są prowadzone równolegle z pracami optymalizującymi proces, aby jak najwcześniej zidentyfikować i opracować metodykę otrzymywania form polimorficznych substancji aktywnej. Szczególnie ważne jest to w przypadku opracowywania syntezy substancji innowacyjnej, by nie tylko uniknąć problemów podczas produkcji i rejestracji, ale również, by oprócz innowacyjnej syntezy, była możliwość opatentowania nowych form polimorficznych. Nowoczesne metody analityczne, takie tak rentgenowska analiza dyfrakcyjna, spektroskopia ramanowska, spektroskopia w podczerwieni IR czy skaningowa mikroskopia elektronowa, pozwalają na bardzo szybką identyfikację form polimorficznych i pseudopolimorficznych.

Urządzeniem pozwalającym kontrolować przebieg procesów chemicznych i fizykochemicznych, w tym przemian polimorficznych, są sondy IR i Easy Viewer, dotychczas stosunkowo rzadko używane w laboratoriach syntetycznych. Zastosowanie sond IR w procesie, których zakup zaplanowano w projekcie realizowanym przez Novasome i Pikralida, pozwoli na śledzenie przemian chemicznych in situ, tj. stopień przereagowania reagentów, analizę składu mieszaniny reakcyjnej, aby wyznaczyć moment zakończenia danej przemiany. Z kolei sondy wyposażone w kamery pozwolą na bieżąco określać kształt, wielkość i tempo narastania kryształów, co znacznie ułatwi optymalizację procesu krystalizacji. Poprzez odpowiedni dobór parametrów, takich jak temperatura, stężenie, szybkość mieszania i schładzania oraz wykorzystując sondy do analizy wyników, będzie można proces krystalizacji tak zoptymalizować, aby prowadził on do oczekiwanej formy i pożądanego rozkładu wielkości cząstek. Użycie sond w trakcie procesu w skali laboratoryjnej oraz ich stosowanie w skali kilo lab zminimalizuje też możliwość pojawienia się niepożądanej formy polimorficznej bądź pseudopolimorficznej API, które mogą z kolei zmieniać przebieg procesów filtracji, przemywania i suszenia, a także niekorzystnie wpłynąć na proces rozwoju formulacji badanego produktu leczniczego.

Wytwarzanie aktywnych substancji farmaceutycznych – cel i wyzwanie

Opracowując proces substancji aktywnej w skali laboratoryjnej i przygotowując go do transferu w standardzie GMP, napotykamy szereg wyzwań – począwszy od czystości, wydajności, zapewnienia bezpieczeństwa, po zagadnienia związane z polimorfizmem. Praca chemików syntetyków optymalizujących proces nieraz jest bardzo żmudna, wymaga pełnego zrozumienia procesu, efektywnej analizy wyników, a przede wszystkim – dużej determinacji w dążeniu do celu. Zakończony sukcesem transfer do warunków GMP, w których technolodzy otrzymują kilkukilogramowe szarże API, daje wielką satysfakcję. Satysfakcja ta związana jest nie tylko z sukcesem syntetycznym, ale i poczuciem dumy z uczestnictwa w ważnych dla społeczeństwa projektach, które bezpośrednio wpływają na bezpieczeństwo lekowe w kraju, a w przypadku substancji innowacyjnych – mają szansę stać się długo oczekiwanymi lekami mającymi zastosowanie w przełomowych terapiach.

Autorzy: Katarzyna Sidoryk, Łukasz Mucha, Marta Magdycz, Joanna Lipner, Stanisław Pikul, Pikralida Sp. z o.o.

Konsorcjum CBR Novasome sp. z o.o. i Pikralida sp. z o.o. realizuje projekt nr POIR.01.01.01-00-0072/21 pt. „Opracowanie innowacyjnej linii pilotażowej i jej walidacja w warunkach rzeczywistych przy wykorzystaniu syntezy modelowej substancji czynnej”, który jest współfinansowany z Funduszy Europejskich w ramach Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój 2014-2020. Projekt został wybrany przez Narodowe Centrum Badań i Rozwoju do dofinansowania w ramach konkursu 1/1.1.1/2021 Szybka Ścieżka. Całkowity koszt projektu został określony na 9,6 mln zł, a rekomendowana wysokość dofinansowania wynosi 5,8 mln zł.