Cholesterol jest znanym powszechnie czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy prowadzącej do wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Od 20 lat podstawą zapobiegania zawałom serca i udarom mózgu są statyny. Działają one przez zablokowanie wczesnego etapu syntezy cholesterolu w komórkach wątroby. Hepatocyty pozbawione kluczowego dla ich przeżycia związku, zwiększają poziom receptorów dla LDL (lipoprotein o małej gęstości) usuwając cholesterol z krwi. Z badań klinicznych wynika, że obniżenie poziomu LDL o 1 mmol/l (40 mg/dl) przekłada się na 21-procentową redukcję wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

- Nie mamy wątpliwości, że statyny są obecnie uznawane za standard terapii choroby niedokrwiennej serca – stwierdza dr hab. n. farm. Bogusława Pietrzak z Zakładu Farmakodynamiki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Mimo niewątpliwej skuteczności, statyny są w zasadzie jedynymi powszechnie używanymi związkami w swojej klasie. Pozostałe (m.in. fibraty i ezetymib) cechują się znacznie gorszymi rezultatami badań klinicznych i nie są stosowane na szeroką skalę. Nawet w przypadku podawania odpowiednich dawek statyn, pacjenci wciąż doświadczają wielu komplikacji miażdżycy w postaci zawałów serca i udarów mózgu. W związku z tym istnieje duża potrzeba znalezienia nowych, jeszcze silniej działających substancji leczniczych, które mogłyby zyskać miano statyn XXI wieku.

W jaki sposób nowe leki mogłyby obniżać cholesterol? Istnieje kilka możliwych mechanizmów. Działanie hipocholesterolemiczne można osiągnąć poprzez ograniczenie wchłaniania cholesterolu z jelit, wydzielania z wątroby bądź zwiększenie poziomu receptorów LDL w błonach komórkowych. Wszystkie te mechanizmy są wykorzystywane w projektowaniu nowych związków leczniczych.

Ezetymib - niespełniona nadzieja

Pierwszym po statynach lekiem obniżającym stężenie lipidów wprowadzonym do lecznictwa był ezetymib. Wiąże się on z białkiem NPC1L1 występującym w nabłonku jelita cienkiego, uczestniczącym we wchłanianiu cholesterolu do krwi. Obniżona absorpcja powoduje spadek wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu i w konsekwencji zwiększenie gęstości receptorów LDL w błonie hepatocytów. Ezetymib skutecznie obniża poziom LDL w układzie krążenia, działając synergistycznie ze statynami.

Pomimo doskonałych rezultatów jeśli chodzi o parametry biochemiczne oraz wysokiego bezpieczeństwa, ezetymib nie jest lekiem powszechnie stosowanym. Próby kliniczne oceniające wpływ tego związku na postęp miażdżycy przyniosły jak dotąd negatywne rezultaty. W badaniu ENHANCE dodanie 10 mg ezetymibu do standardowej dawki statyny nie spowodowało wstrzymania progresji zmian miażdżycowych. Póki co, naukowcy nie byli w stanie wyjaśnić tych rezultatów.

Inhibitory CETP - niepewna przyszłość

Torcetrapib i dalcetrapib to dwa inne przykłady substancji leczniczych, które nie spełniły pokładanych w nich nadziei. Należą one do grupy inhibitorów CETP - proteiny transferującej estry cholesterolu. Głównym biochemicznym efektem ich działania jest znaczne zwiększenie stężenia HDL (lipoprotein podejrzewanych o działanie przeciwmiażdżycowe). Tylko niektóre z nich w sposób istotny zmniejszają poziom LDL. Torcetrapib zawiódł, ponieważ dobroczynny wpływ na lipoproteiny był znoszony przez toksyczny dla układu krążenia wzrost ciśnienia i stężenia aldosteronu we krwi. Badanie REVEAL rozpoczęte w  2011 roku bada kolejny związek z tej grupy - anacetrapib - pozbawiony efektów ubocznych charakterystycznych dla torcetrapibu. Oprócz zwiększania poziomu HDL, substancja ta jest w stanie obniżyć poziom LDL o ponad 30%. Przyszłość inhibitorów CETP podyktowana jest wynikiem tego badania.

Inhibitory PCSK9 – nowy cel

Porażka wielu poprzednich leków nie zniechęciła  naukowców. W badaniach klinicznych jest obecnie testowana szeroka gama związków obniżających cholesterol. Należy do nich ważna grupa tzw. inhibitorów PCSK9, z którą kardiolodzy wiążą bardzo duże nadzieje. PCSK9 jest enzymem występującym w komórkach wątroby. Jego rola polega na internalizacji receptora LDL i kierowaniu go do lizosomów w celu degradacji. Blokowanie białka PCSK9 prowadzi do zwiększenia stężenia receptorów LDL, a w związku z tym do obniżenia poziomu tej lipoproteiny we krwi. Pomysł badania związków blokujących PCSK9 narodził się  z ustaleniem, że osoby z mutacjami powodującymi utratę jego funkcji mają zdecydowanie obniżone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych.

- Inhibitory PCSK9 są ostatnio przedmiotem największego zainteresowania klinicystów. Wydaje się, że ze względu na swój mechanizm działania rokują najlepiej spośród obecnie opracowywanych związków – komentuje dr Bogusława Pietrzak.

Trzy różne firmy farmaceutyczne opracowały przeciwciała unieczynniające enzym PCSK9. W ciągu następnych kilku lat alirocumab, bococizumab oraz evolocumab zostaną przetestowane w dużych, randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących więcej niż 60 000 pacjentów.

Mipomersen i lomitapid – wąskie zastosowanie?

LDL (tzw. zły cholesterol) jest wydzielany przez naszą wątrobę w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości. Ograniczenie ich produkcji mogłoby okazać  się skuteczną metodą zapobiegania rozwojowi miażdżycy. Taki sposób działania wykorzystują dwa nowe związki – mipomersen oraz lomitapid.

Mipomersen został niedawno zarejestrowany przez FDA jako lek stosowany w przypadku homozygotycznej hipercholesterolemii. Jest to lek biologiczny, będący antysensownym oligonukleotydem wiążącym się z mRNA dla apolipoproteiny B-100. Translacja tego wchodzącego w skład VLDL białka zostaje wtedy zatrzymana. Wątroba produkuje znacznie mniejszą ilość prekursora dla LDL, obniżając stężenie złego cholesterolu we krwi. Mipomersen jest dość dobrze tolerowanym lekiem. Do najczęstszych działań niepożądanych należą ból w miejscu podania, objawy grypopodobne oraz uszkodzenie funkcji wątroby. Ze względu na parenteralny sposób podania oraz obecność lepiej tolerowanych związków, jego wykorzystanie w populacji ogólnej prawdopodobnie nie będzie możliwe.

Drugim lekiem z tej grupy jest lomitapid. Tak jak mipomersen, obniża on stężenie VLDL, jednak mechanizm jego działa jest nieco inny. Lomitapid hamuje białko MTP (proteinę mikrosomalnego transportu triglicerydów). Enzym ten odpowiedzialny jest za składanie i wydzielanie lipoprotein o bardzo małej gęstości. Po podaniu, lomitapid wywołuje zależne od dawki obniżenie stężenia LDL nawet o 50 %. Podobnie jak w przypadku mipomersenu, może dojść do uszkodzenia wątroby, co znacznie ogranicza jego zastosowanie.

Przyszłość?

Firmy farmaceutyczne wciąż pracują nad innymi sposobami obniżania stężenia cholesterolu. Ich los będzie zależał od wyników badań klinicznych obecnie testowanych leków. Jednak jest możliwe, że w korzystnym działaniu statyn biorą także udział tzw. działania plejotropowe, niezwiązane bezpośrednio z obniżaniem cholesterolu.

- Nie możemy pomijać plejotropowych działań statyn – komentuje dr Pietrzak. - Można nawet zadać odważne pytanie, czy właśnie te niezwiązane z obniżaniem cholesterolu efekty, nie są najważniejszym elementem aktywności tych leków. Wykazywane przez statyny działania antyoksydacyjne, antyproliferacyjne, przeciwzapalne, przeciwkrzepliwe mają w gruncie rzeczy podstawowe znaczenie w stabilizacji blaszki miażdżycowej czy nawet regresji zmian na tym podłożu, w których istotną rolę odgrywają procesy zapalne.

Najbliższe lata przyniosą odpowiedź, czy obniżanie cholesterolu przez inne leki niż statyny przyniesie korzyści kliniczne. Jeśli tak się nie stanie, badania nad nowymi substancjami leczniczymi powinny zwrócić się w kierunku działań plejotropowych.