Rozwój nowej klasy leków na cukrzycę typu 2 – inhibitory SGLT2

W marcu 2013r. FDA zatwierdziła canagliflozin, jako pierwszy w klasie inhibitorów kotransporterów sodowo-glukozowych typu 2 w USA. Preparat pod nazwą handlową Invocana wskazany jest do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych. Jest to pierwszy dopuszczony do obrotu lek tej klasy, hamowanie SGLT2 zmniejsza wchłanianie glukozy w nerkach, co powoduje zwiększone jej wydalanie. Efektem jest obniżenie poziomu glukozy we krwi a także utrata masy ciała. Jest to pierwszy lek z klasy inhibitorow SGLT2 na rynku Amerykańskim, jednak w Europie od listopada 2012 istnieje już Forxiga – preparat dapagliflozinu. FDA odrzuciła wniosek o dopuszczenie dapagliflozinu ze względu na działania niepożądane – możliwość działania kancerogennego. Partnerzy w leczeniu cukrzycy - Bristol-Myers Squibb i AstraZeneca dostali jednak kolejną szansę od FDA – 12 grudnia miała miejsce ocena przez Komitet doradczy FDA  do spraw metaboliczo-endokrynologcznych. Kwestie dotyczące bezpieczeństwa przezwyciężyły pierwszy odrzucony wniosek – tym razem rekomendacja ze strony FDA była prawie jednomyślna co daje nadzieję na szybkie dopuszczenie leku. Trzecim przedstawicielem grupy jest ipragliflozin – kandydat firmy Astellas do zdobycia rynku Japońskiego. Czwarta substancja to empagliflozin (invocana), będąca w III fazie badań klinicznych. Wyniki badań nad tym glukuretykiem także są obiecujące, pozostaje tylko sprawdzenie konsekwencji długotermidowego przyjmowania leku.

Dapagliflozin, nie tak dawno dopuszczony do obrotu na rynku Europejskim, wchodzi w skład super-tabletki. Preparat Xigduo, którego wprowadzenie zarekomendował Komitet ds Produktów Leczniczych dla Ludzi (CHMP), zawiera połączenie nowego glukuretyku i chlorowodorku metforminy. Forxiga jest już pewnym standardem w leczeniu cukrzycy typu II, w skojarzeniu z metforminą. Stworzenie tabletki łączącej obydwa leki ułatwiłoby przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjenta.  Xigduo został stworzono dzięki współpracy dwóch gigantów farmaceutycznych : Astra Zeneca i Bristol Myers Squibb. Firmy te już od dość dawna próbują zdominować rynek farmaceutyczny w dziedzinie leków przeciwcukrzycowych.

Inhibitory DPP-4 – nowe dopuszczenia

Inkretyny, hormony jelitowe, wytwarzane w odpowiedzi na bodźce pokarmowe, nasilają wydzielanie insuliny i hamuja apetyt. Do Inkretyn należy GLP-1 (peptyd glukagonopodobny -1) i GIP (żołądkowy peptyd hamujący). Hormony te rozkłada dipeptydylo peptydaza 4 – w oparciu o to zjawisko powstała klasa leków, hamujących enzym, znajdujących zastosowanie w cukrzycy typu 2.  25 stycznia 2013r. FDA zatwierdziła trzy nowe leki na cukrzycę typu 2- Nesina (alogliptina), Kazano (alogliptina i chlorowodorek metforminy) i Oseni (alogliptina i pioglitazon).  Była to trzecia próba dopuszczenia do obrotu tych preparatów – tym razem, udana. Alogliptyna jest obecnie czwartym inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 dopuszczonym do użytku w Stanach Zjednoczonych choć sądzono, że będzie pierwszym. W wejściu na rynek uprzedziły ją: sitagliptyna, saxagliptyna oraz linagliptyna.

Nowe szczepionki – nadzieje w terapii cukrzycy typu I

Podłożem cukrzycy typu I jest system immunologiczny gospodarza – dochodzi do autoagresji wobec komórek trzustki, odpowiedzialnych za wytwarzanie insuliny. Od lat podejrzewano, że możliwe jest wynalezienie szczepionki, żaden z prototypów nie znalazł zastosowania. Naukowcy z Londynu zaproponowali terapię śródskórnych iniekcji białkami wiążącymi limfocyty T CD4 – komórki odpornościowe charakterystyczne dla początkowej fazy cukrzycy typu 1. Terapia przeszła pozytywna fazę 1a badań klinicznych, naukowcy wierzą w jej powodzenie.

Inny rodzaj terapii, także poprzez szczepionkę, zaproponowali naukowcy z Finlandii. Sugerując się wirusami, które niszczą komórki trzustki u zwierząt, fińscy naukowcy przyjrzeli się ponad stu różnym szczepom wirusów. Z pięciu, które mogą być przyczyna cukrzycy u ludzi zidentyfikowano jeden szczep, który niesie ze sobą najwyższe ryzyko zachorowania. Należy on do grupy B wirusów Coxsackie (CBV). Tak precyzyjne określenie czynnika patogennego cukrzycy typu I jest istotnym osiągnieciem naukowym – do tej pory nie ma sposobu zapobiegania cukrzycy typu I. Opracowana przez fińskich naukowców szczepionka jest klasyczna, to znaczy, że zawiera antygeny, które mają za zadanie aktywować układ odpornościowy przeciwko konkretnemu wirusowi. Szczepionki rozbudzają nadzieje wśród lekarzy a tym bardziej chorych. Coraz bliżej jest ten moment kiedy cukrzycy typu 1 będzie można zapobiegać, a nowo zdiagnozowane przypadki skutecznie leczyć.

{page_break}

Droga do sztucznej trzustki

Przełomem w terapii cukrzycy niewątpliwie było zatwierdzenie dopuszczenia do obrotu przez FDA pierwszej pompy insulinowej z blokadą hipoglikemiczną. Opracowanie urządzenia określanego mianem sztucznej trzustki nie było łatwe. Maszyna zapewnia możliwość ciągłej regulacji stężenia cukru we krwi. Zawiera zbiornik z insuliną, z którego jest uwalniana. Konieczny jest monitoring poziomu glukozy – ma to miejsce za pomocą wprowadzonego pod skórę czujnika. Nie spełnia to jeszcze wszystkich założeń „zamkniętej pętli”. Istotna jest jednak stała kontrola poziomu glukozy i wstrzymanie podania insuliny w razie hipoglikemii – praktycznie bez udziału pacjenta. Ma to znaczenie zwłaszcza podczas snu, gdy chory nie reaguje na poziom cukru.

Obiecujące badania – nadzieje na nowe terapie

Prócz wydarzeń które już mogą wspomóc terapie cukrzycy – dopuszczenia nowych leków, wejścia na listy refundacyjne, odkrycia szczepionek – rok 2013 był czasem intensywnych badań nad nowymi metodami terapii cukrzycy i chorób metabolicznych.

Naukowcy z Eli lilly jako obiekt badań obrali czynnik wzrostu fibroblastów FGF 21. Okazało się, że podawanie zrekombinowanego FGF 21 zwierzętom z cukrzycą poprawiło ich glikemię. W badaniach na małpach podawano im podskórnie LY2405319 (LY), co doprowadziło do obniżenia najważniejszych parametrów metabolicznych – glikemii, masy ciała, poziomu cholesterolu i TG. Są to dopiero wczesne etapy badań, jednak dostarczają dowodów że FGF 21 może być potencjalnym wielopłaszczyznowym lekiem.

Jeszcze w grudniu  bieżącego roku doszło do publikacji opisującej nowe znaczenie peptydu ludzkiego – humaniny. Jej nowe zastosowanie może prowadzić do skutecznych metod leczenia cukrzycy. Badania na myszach wskazują, że analog tego peptydu (peptyd syntetyczny, podobny molekularnie do ludzkiego), zwiększa wydzielanie insuliny w komórkach beta co prowadzi do intensyfikacji metabolizmu glukozy. Humanina powoduje zwiększone wydzielanie insuliny zarówno u osobników zdrowych jak i z cukrzycą, a także w izolowanych komórkach beta.

W nowym, negatywnym świetle, przez naukowców z Florydy ukazana została fruktoza. Wysoko fruktozowy syrop kukurydziany stał się najbardziej powszechnym słodzikiem w UUSA. Wzrost spożycia produktów zawierających HFC stał się przyczyna nadwagi i cukrzycy. Według badań konsumpcja dużych ilości fruktozy ma niekorzystny wpływ na zdrowie powodując otłuszczenie organów. Fruktoza w organizmie jest wstępnie metabolizowana przez enzym ketoheksokinazę, dopiero po przekształceniu w fruktozo-6-fosforan wchodzi w szlak glikolizy, kończący się powstaniem pirogronianu. Dowiedziono, że podwyższone poziomy fruktozy prowadzą do stłuszczenia wątroby, oporności na insulinę a w efekcie rozwoju cukrzycy typu 2. Zablokowanie enzymu powodowało przejście metabolizmu fruktozy na inny tor, nie powodujący insulinooporności. Wyniki mogą być użyte do tworzenia nowych metod terapeutycznych do profilaktyki otyłości i zespołu metabolicznego.

Listopad był miesiącem odkryć dla naukowców z Uniwersytetu w Utah -  w opisanym przez nich badaniu komórki macierzyste brunatnej tkanki tłuszczowej mogą zostać wykorzystane do nowych metod leczenia cukrzycy. Przed przystąpieniem do badania uważano, że komórki macierzyste brunatnej tkanki tłuszczowej u dorosłych nie występują w ogóle – jak się okazało, były to założenia błędne. Zauważono, że większa ilość brunatnej tkanki tłuszczowej koreluje z rzadszą zapadalnością na cukrzycę i otyłością. Nowe odkrycie znalezienia brązowych komórkach macierzystych tkanki tłuszczowej brunatnej może pomóc w identyfikacji potencjalnych leków. Rozważa się także wszczepienie implantów komórek macierzystych.

Diabetologia w Polsce

Dla Polski wydarzeniem, które zapadnie w pamięć, będzie pojawienie się na listach refundacyjnych analogu długo działającego Lantus. Od 1 września insulina glargine jest finansowana ze środków publicznych, pacjenci z cukrzycą typu 2 i środowisko lekarskie czekało na to wydarzenie od 10 lat. Mimo tego Polska pod względem wydatków na cukrzycę zajmuje 30. miejsce w Europie. Kraje o porównywalnym PKB, które wydają mniej, to jedynie Litwa i Łotwa. Cukrzyca to jedyna jak dotąd choroba niezakaźna uznana przez ONZ za epidemię XXI wieku. Według WHO jest ona jednym z najpoważniejszych zagrożeń naszych czasów, między 2005 a 2030 liczba zgonów spowodowanych cukrzycą podwoi się według szacunków. Co stanowi problem? Winą jest źle skonstruowany system refundacyjny, oparty na lekach, których jedyną zaleta jest niska cena. Inhibitory DPP-4 są refundowane w niemal wszystkich krajach Europy – Polscy diabetycy czekają na to od ponad 5 lat. Metformina i pochodne sulfonylomocznika – stosowane od ponad 50 lat ,  nie zawsze zapewniają skuteczną kontrolę glikemii. Brak refundacji nowoczesnych metod leczenia wbrew pozorom wcale nie oznacza oszczędności. Generuje koszty rzędu setek milionów PLN rocznie z budżetu NFZ i ZUS na pokrycie: leczenia powikłań, edukacji chorych, częstszych wizyt u lekarza oraz zwolnień lekarskich, rent, przedwczesnych emerytur, a nawet śmierci i utraty produktywności chorych. Nowe odkrycia rozbudzają wielkie nadzieje w chorych – ważne jednak by Państwo zapewniało dostęp do innowacyjnych terapii.