Jest wiele wrót, którymi drobnoustroje mogą dostać się do leku. Może to nastąpić już podczas produkcji – w wyniku użycia niejałowych substancji leczniczych lub pomocniczych, a także poprzez powietrze, użycie niejałowych rozpuszczalników, szkła, urządzeń produkcyjnych. Zdarza się, że także osoby pracujące na linii produkcyjnej są źródłem drobnoustrojów dostających się do leków. Aby temu zapobiec, w każdej fabryce zbiera się wymaz z rąk pracowników, pojemników, ujść wody. Celem uniknięcia pomyłek, podłoże do badań mikrobiologicznych również jest poddawane kontroli – sprawdza się jego jałowość.

Mimo Dobrej Praktyki Wytwarzania zdarza się, że do produkowanych leków dostają się drobnoustroje. Zależnie od postaci leku, pH, temperatury, wilgoci, przeżywają różny czas, obniżając jakość leków. Enzymy bakteryjne rozkładają substancje lecznicze lub pomocnicze – miedzy innymi białka, cukry, tłuszcze, alkaloidy, glikozydy, antybiotyki. Bywa, że drobnoustroje które wniknęły do leku w zbyt dużej ilości są chorobotwórcze. Wówczas również stanowią zagrożenie dla chorego poprzez wytwarzanie swych toksyn. Przykładem jest ostatnie wycofanie z obrotu produktu Fervex – umotywowane możliwością zanieczyszczenia chorobotwórczym szczepem E. faecium. Inną niebezpieczna bakterią jest Pseudomonas aeruginosa – wytwarzająca enzymy proteolityczne rozkładające kolagen rogówki, mogąca być przyczyna zakażenia.

Leki jałowe i niejałowe

Leki i wyroby medyczne pod względem czystości mikrobiologicznej dzieli się na 2 kategorie – jałowe i niejałowe. Szereg preparatów musi spełniać kryterium jałowości –  receptura aseptyczna w aptece dotyczy leków pozajelitowych do wlewu kroplowego, zawiesin do wstrzykiwań, roztworów do żywienia pozajelitowego, leków cytostatycznych, leków ocznych oraz leków na rany i oparzenia (płyny, proszki, pianki), niektóre preparaty do uszu, preparaty weterynaryjne domaciczne, dowymieniowe. Leki, które nie muszą być jałowe także podlegają pewnym kryteriom czystości mikrobiologicznej. Także surowce używane do produkcji farmaceutycznej muszą spełniać kryteria czystości.

Woda wodzie nie równa

Najważniejszym, stosowanym w dużych ilościach w produkcji farmaceutycznej surowcem jest woda. Jakość mikrobiologiczna wody ma istotne znaczenie dla jakości produktu finalnego. Farmakopea przedstawia szereg monografii dotyczących wody przeznaczonej do celów farmaceutycznych. Inne są wymagania dotyczące wody do wstrzykiwań, wysoko-oczyszczonej i oczyszczonej. Istnieje też wpis dotyczący wody do rozcieńczania koncentratów do hemodializy a także do receptury aptecznej. Jałowa bezwzględnie musi być woda używana w recepturze – używa się ją także do sporządzania preparatów na skórę i błony śluzowe. Również woda do iniekcji musi być całkowicie pozbawiona drobnoustrojów.

Produkty zawierające w swym składzie wodę charakteryzują się większym ryzykiem zanieczyszczenia mikroorganizmami. Woda jest środowiskiem życia dla wielu bakterii. W związku z tym maści, emulsje, roztwory, kremy, zawiesiny, krople – obarczone są ryzykiem skażenia mikroorganizmami, jeśli sporządzane są w opakowaniach wielo-dawkowych. O ile w przypadku kropli ocznych coraz częściej stosuje się tzw. minimsy – to w przypadku roztworów doustnych, kremów, maści, byłoby to rozwiązanie mało opłacalne.  W związku z tym, do wielodawkowych leków do oczu, iniekcji, szczepionek, surowic, kropli do nosa, leków doustnych i emulsji stosuje się dodatki środków konserwujących.

Wyjaławianie i dodatki środków konserwujących

Postępowanie aseptyczne w czasie sporządzania leków ma na celu niedopuszczenie do skażenia drobnoustrojami i ich przetrwalnikami. Jednym ze sposobów technologicznych mających na celu usuniecie drobnoustrojów- zarówno form wegetatywnych jak i przetrwalników jest sterylizacja. Metody wyjaławiania dzieli się na termiczne (powietrzem, parą wodną, ogrzewanie w obecności substancji przeciwbakteryjnych), promieniowaniem UV i jonizującym, mechaniczne (sączenie saczkami Schotta, saczki membranowe) a także wyjaławianie chemiczne (formaldehyd, tlenek etylenu, kwas nadoctowy).

Substancji leczniczych nie podaje per se, w postaci czystej. Aby miały odpowiednią postać potrzebne są substancje pomocnicze dzięki którym lek otrzymuje odpowiednią formę i dogodny poziom uwalniania substancji leczniczej. Wśród substancji pomocniczych na poziom bezpieczeństwa i czystości leku wpływa dodatek konserwantów. Są to związki lub ich mieszaniny mające na celu przedłużenie przydatności do spożycia. Przeciwdziałają one rozwojowi drobnoustrojów w postaci leku. Bez względu jednak na dodatek środków konserwujących i przeciwutleniaczy, obowiązkowa jest Dobra Praktyka Wytwarzania. GMP (Good Manufacturing Practice) są to standardy w przemyśle zapewniające dostateczna jakość i czystość wytwarzanych produktów. Są gwarancją kontroli nad jakością i pochodzeniem surowców wchodzących w skald końcowej postaci leku.

Wykaz środków konserwujących dozwolonych dla produktów leczniczych określono w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dn. 16.01.2003. Zgodnie z nim żadnych środków konserwujących zawierać nie mogą leki przeznaczone do podawania do komór mózgowych lub innymi drogami mającymi połączenie z płynem mózgowo rdzeniowym a także pozagałkowo, gdy obecność takich środków z medycznych względów jest przeciwwskazana.  Środki konserwujące dodane do preparatu powinny być zawsze zdefiniowane chemicznie a ich wybór odpowiednio uzasadniony (korzyścią dla substancji czynnej lub pomocniczej).

Najczęściej stosowane, samodzielnie lub odpowiednio zestawione  substancje konserwujące to alkohol benzylowy, chlorek benzalkoniowy, benzoesan sodu  i kwas benzoesowy kwasu p-hydroksypenzoesowego (kwasy dzialaja głownie na grzyby), octan chlorheksydyny, chlorbutanol, azotan i boran fenylortęciowy, tiomersal. Dobór odpowiedniego konserwantu ma kluczowe znaczenie w ochronie przeciwdrobnoustrojowej, jest trudną sztuką – musi konserwant mieć dobrą rozpuszczalność w leku (w wymaganym do konserwacji stężeniu) i lipofilowo-hydrofilowe właściwości (być uniwersalny). Nie powinien mieć własnego zapachu, smaku ani barwy by nie wprowadzał własnych cech do postaci leku. Przede wszystkim jednak środki konserwujące nie mogą wykazywać własnej aktywności farmakologicznej. Najlepiej, by wykazywały swa aktywność w szerokim spektrum pH i temperatury. Środki konserwujące i przeciwutleniacze nie pozostają obojętne dla organizmu człowieka – są to silnie oddziałujące związki (stosowane też w antyseptyce, chemioterapii, dezynfekcji) dlatego należy ich unikać i każdy ich dodatek odpowiednio uzasadnić.

Sam dodatek środków konserwujących nie stanowi gwarantu bezpiecznego i czystego produktu leczniczego. Należy przestrzegać zasad dobrej praktyki wytwarzania, których elementem jest kontrola czystości mikrobiologicznej. Konieczne są badania czystości mikrobiologicznej gotowych produktów, ciągle monitorowanie środowiska obszarów produkcyjnych i mediów (ujść wody, powietrza), testy skuteczność środków konserwujących a także dobór i testy metod mikrobiologicznych (ceny walidacji niektórych metod sięgają 3000zł). Bywa że czynności te są zlecane specjalnym wykwalifikowanym firmom. Istnieją odpowiednie kryteria czystości, które leki musza spełniać. Farmakopealne metody kontroli dzieli się na 4 klasy: wykrywanie i charakterystyka samej obecności drobnoustrojów, określenie ilości drobnoustrojów a także aktywności przeciwdrobnoustrojowej substancji czynnych (miedzy innymi konserwantów).

.

Proces powstawania końcowej postaci leku jest złożony – na każdym z etapów należy dbać o to, by zapewnić wysoką jakość i czystość gotowego leku. Rozpoczyna się to od przygotowania linii produkcyjnej, poprzez odpowiednie przeszkolenie pracowników – wdrożenie zasad BHP, kontrolę mikrobiologiczną. Pomieszczenia powinny być zaprojektowane tak, by zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia i zapewnić wymagana czystość – jeżeli jest określona. Kontrola jakości jest częścią dobrej praktyki wytwarzania. Określone są wymaganie dotyczące jej przeprowadzania – muszą być dostępne odpowiednio wyposażone pomieszczenia a pracownicy specjalnie przeszkoleni. Procedury dotyczące pobierania prób muszą być odpowiednio zwalidowane.

Należy zwrócić uwagę, że koszty badań próbek pobranych przez inspektorów farmaceutycznych w ramach kontroli produktów leczniczych i wyrobów medycznych obciążają kontrolowanego w przypadku wyników negatywnych a budżet państwa w przypadku wyników pozytywnych (dotyczy to kontroli aptek – np. sprawdzania czystości mikrobiologicznej wody do receptury). Warto dbać o odpowiednią czystość produktu leczniczego – już od samych początków jego wytworzenia. Niewielkie zaniedbanie podczas produkcji może wytwórcę bardzo drogo kosztować.